Ensayo de infecciones respiratorias en niños para diagnóstico mejorado (TREND)

Antecedentes: Las infecciones respiratorias virales y bacterianas son difíciles de distinguir clínicamente, y muchos niños con infecciones virales reciben tratamiento innecesario con antibióticos, lo que contribuye al desarrollo y propagación de la resistencia a los antibióticos. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas pruebas de diagnóstico en el punto de atención que distingan mejor las infecciones virales de las bacterianas que requieren antibióticos, particularmente en niños que presentan sospecha clínica de neumonía adquirida en la comunidad (NAC), y así ayudar a los trabajadores de la salud a tomar decisiones. y mejorar el uso racional de los antibióticos.

La proteína A resistente a mixovirus (MxA) es un biomarcador prometedor para la infección viral, pero ningún estudio ha investigado MxA en niños con NAC. La procalcitonina (PCT) se utiliza como biomarcador de infecciones bacterianas graves, ya que la proteína aumenta rápidamente los niveles plasmáticos en respuesta al estrés y la infección sistémica. Se ha informado que la PCT es más específica para la infección bacteriana en comparación con la PCR, pero existen datos contradictorios sobre la utilidad clínica de la PCT en niños con NAC.

El papel de los virus y las bacterias atípicas en la NAC infantil es cada vez más reconocido. Estudios recientes han informado una incidencia creciente de B. pertussis y ha habido varias muertes en bebés previamente sanos asociadas con tos ferina en Suecia durante los últimos diez años. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos estudios etiológicos en la NAC infantil.

La PCR en tiempo real se considera actualmente el estándar de oro para la detección de virus respiratorios en niños con infección del tracto respiratorio. Sin embargo, el tiempo de respuesta suele ser largo y los resultados de las pruebas rara vez se pueden utilizar para tomar decisiones sobre el tratamiento. Actualmente, existen en el mercado varias pruebas nuevas para infecciones respiratorias en el punto de atención basadas en antígenos, una de ellas es el sistema de prueba de detección de antígenos en el punto de atención multianalito (MariPOC®) Respi. La sensibilidad para el virus respiratorio sincitial (RSV) y el virus de la influenza es de hasta un 90 % en comparación con la PCR, la PCR estándar de oro actual, pero la sensibilidad para los virus respiratorios menos comunes, como el metapneumovirus (hMPV), el virus de la parainfluenza (PIV ), el coronavirus y el bocavirus no han sido suficientemente investigados.

La amplificación de polimerasa de recombinasa (RPA) es un método de amplificación de ácido nucleico que no requiere ciclos térmicos. Como la reacción de la prueba se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, es un método particularmente interesante para entornos con recursos limitados donde la necesidad de nuevas pruebas de diagnóstico es alta.

Los estudios sobre los resultados a largo plazo de la NAC bacteriana confirmada radiológicamente han indicado que la enfermedad se asocia con el desarrollo posterior de asma y disminución de la función pulmonar. Dado el cambio en curso en la etiología de la NAC pediátrica, existe la necesidad de nuevos estudios sobre las complicaciones a largo plazo en la NAC pediátrica.

Objetivo general:

El objetivo general del estudio TREND es mejorar el diagnóstico diferencial de etiología bacteriana y viral en niños menores de 5 años con NAC clínica.

Objetivos específicos:

• Evaluar la precisión diagnóstica de MxA para NAC viral (subestudio I)
• Estudiar etiologías en niños con NAC (subestudio II)
• Evaluar la sensibilidad y la especificidad de la prueba MariPOC® Respi frente a la PCR para la detección de virus respiratorios (subestudio III)
• Evaluar la sensibilidad y la especificidad de una nueva prueba en el punto de atención basada en RPA frente a PCR para la detección de virus respiratorios (subestudio IV)
• Evaluar las complicaciones a largo plazo en niños con NAC (subestudio V)

Diseño del estudio:

El estudio TREND es un estudio observacional prospectivo basado en hospitales de niños con NAC clínica con controles asintomáticos en el departamento de emergencias del hospital Sachs' Children and Youth de Estocolmo.

Definición de caso Niños de 1 a 59 meses con NAC clínica según los criterios de la OMS.

Desafío broncodilatador:

Se administrará la inhalación con un broncodilatador de acción rápida a los niños con sibilancias y tirajes para mejorar la especificidad de los criterios clínicos de NAC de la OMS, como sugirió el equipo del estudio PERCH. Los tirajes resueltos después de la provocación con broncodilatadores se registrarán, pero no se considerarán un criterio de exclusión para poder excluir a estos pacientes en un subanálisis.

Definición de controles:

Niños de 1 a 59 meses en Sachs' Children and Youth Hospital tratados por una enfermedad ortopédica o quirúrgica menor. Se contactará a los padres de los controles por correo electrónico/teléfono 1-2 semanas después de la inscripción y se les preguntará si el niño ha desarrollado síntomas respiratorios o no. No se realizará ningún cotejo, pero se realizarán ajustes por edad y temporada en los análisis.

Muestreo:

Se recolectará una muestra de sangre capilar e hisopos/aspirados nasofaríngeos de todos los sujetos del estudio.

Análisis Microbiológicos y Bioquímicos:

Se realizará MariPOC® Respi, así como análisis de PCR en tiempo real (detección: 16 virus respiratorios, así como Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis y Mycoplasma pneumoniae).

Análisis bioquímicos:

Se analizarán los niveles séricos de MxA, procalcitonina y CRP.

Variables de estudio:

Información sobre el sujeto de estudio, número de hermanos, días de enfermedad, síntomas actuales, vacunas, tratamiento con antibióticos, medicación, enfermedades subyacentes, herencia para el asma, hospitalización previa, estancia reciente en el extranjero, alergias, tabaquismo, viaje reciente al extranjero, contacto reciente con malestar individual, lactancia, preescolar, origen de los padres y nivel socioeconómico se recogerá a través de un cuestionario estandarizado basado en estudios previos.

Los parámetros clínicos serán registrados por el médico del estudio responsable de la selección/inscripción de pacientes de acuerdo con el protocolo de estudio de PERCH. Algunos de los parámetros clínicos incluidos en el protocolo PERCH son muy raros en un contexto sueco y, para evitar la sobrecarga del formulario de informe de casos, no se registrarán sistemáticamente en el momento de la inclusión. Sin embargo, la información sobre estos síntomas se recopilará retrospectivamente de los registros médicos. Algunos parámetros clínicos se registran rutinariamente varias veces en la unidad de emergencia. En estos casos se registrará el valor más extremo (pulso/frecuencia respiratoria/temperatura corporal/etc más alto y saturación periférica de oxígeno más bajo) durante la visita a urgencias hasta el alta. La información relativa al ingreso, duración de la estancia, radiología, examen clínico de rutina, análisis microbiológicos y químicos, tratamiento, diagnóstico de alta y complicaciones se recogerá retrospectivamente de la historia clínica.

Todos los sujetos del estudio estarán vinculados al registro nacional de vacunación para recopilar información sobre inmunizaciones anteriores. Para permitir la evaluación de complicaciones a largo plazo, los sujetos del estudio también estarán vinculados al Registro Nacional de Pacientes, el Registro Nacional de Defunciones y el Registro Nacional de Medicamentos Recetados para recopilar los diagnósticos de alta según ICD-10, así como los medicamentos recetados.

Clasificación de la enfermedad:

La etiología se clasificará como probable o definitiva según la importancia clínica de las diferentes pruebas microbiológicas en los estudios anteriores. En TREND, la combinación de etiología probable y definitiva se utilizará en el análisis principal, mientras que los niños con etiología definitiva se evaluarán por separado en un subanálisis.

Infección viral definitiva:

• PCR positivo para influenza, virus RS, metapneumovirus o virus parainfluenza

Probable infección viral:

• PCR positivo para adenovirus
• PCR positivo para coronavirus, rinovirus, bocavirus o enterovirus Y PCR <20 Y fiebre reportada >24h.

Infección bacteriana definitiva:

• hemocultivo bacteriano positivo en sangre o líquido pleural
• prueba de antígeno neumocócico positiva en líquido pleural

Probable infección bacteriana:

• CRP >80 (niños ≤2 años) / >120 (niños 2-5 años) Y/O
• Evidencia radiográfica de empiema en rayos X o ultrasonido Y/O
• Gran infiltrado denso o consolidación lobular en la radiografía de tórax

Infección bacteriana atípica definitiva:

• PCR positivo B. pertussis o B. parapertussis

Probable infección bacteriana atípica:

• PCR positiva para M. pneumoniae

Indeterminado:

• Casos que no cumplen ninguno de los criterios anteriores

Infección mixta viral-bacteriana:

• Niños que cumplen los criterios de infección viral y bacteriana

Clasificación de las complicaciones a largo plazo:

Las complicaciones a largo plazo (asma y número de infecciones respiratorias que requieren hospitalización) se evaluarán después de 3, 7 y 10 años después de la finalización del estudio mediante la vinculación con el Registro Nacional de Pacientes. El asma se clasificará como diagnóstico ICD-10 de J45 o ≥3 prescripciones de esteroides inhalados, agonistas beta-2 o antagonistas de leucotrienos según el Registro de Medicamentos Prescritos.

Cálculo de potencia:

Para el cálculo del tamaño de la muestra, los investigadores se centraron en la evaluación de los niveles de MxA en casos con NAC viral en comparación con casos con NAC bacteriana/controles (estudio I). Se realizaron dos cálculos de potencia, uno para CAP viral versus CAP bacteriano y otro para CAP viral versus controles. Se hicieron las siguientes suposiciones:

Se consideró clínicamente relevante una diferencia en el nivel de MxA de 500 µg/l entre los grupos. Se asumió una desviación estándar de 1000 y 300 en casos con NAC viral y NAC bacteriana/controles, respectivamente, según estudios previos sobre MxA.

Utilizando un nivel alfa de 0,05 (bilateral) con una potencia del 80 %, con una adición adicional del 20 % para tener en cuenta las pruebas no paramétricas y los análisis multivariados, 42 niños en cada grupo (CAP viral, CAP bacteriano y controles) ser necesario.

Para garantizar que una cantidad suficiente de los casos incluidos cumpliera con la definición de TENDENCIA de NAC viral y bacteriana, se calculó la proporción de NAC viral respectivamente bacteriana (definición de TENDENCIA) en nuestro estudio anterior que evaluó a niños suecos con NAC verificada por rayos X. Al hacer esto, la prevalencia de NAC viral y bacteriana se estimó en 45% y 14% respectivamente. Por lo tanto, se necesitarían 300 casos y 42 controles para asegurar una recolección suficiente de casos con NAC viral y bacteriana, respectivamente. A los investigadores también les gustaría comparar casos con NAC viral con controles que den positivo para uno o más virus por PCR. En nuestro estudio anterior, el 35,4% de los niños asintomáticos dieron positivo para uno o más virus. Para incluir un número suficiente de controles positivos para el virus, los investigadores pretenden incluir 300 casos y 119 controles (42/0,354=119) en el estudio TREND.

Consideraciones éticas:

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la última versión de la Declaración de Helsinki y los principios fundamentales de respeto por el individuo (Artículo 8), su derecho a la autodeterminación y el derecho a tomar decisiones informadas (Artículos 20, 21 y 22 ) con respecto a la participación en la investigación, tanto inicialmente como durante el curso de la investigación.

Significado:

Los hallazgos del proyecto TREND pueden ser un paso importante para mejorar la atención de los niños con NAC clínica. La mejora del diagnóstico diferencial cercano al paciente es un requisito previo para el uso racional de antibióticos y la disminución del tratamiento antibiótico innecesario. Además, un mejor diagnóstico de los patógenos que causan infecciones respiratorias agudas facilita el asesoramiento a los padres sobre cómo se debe cuidar a sus hijos y una mejor vigilancia en la sociedad.