Forsøg med luftvejsinfektioner hos børn for forbedret diagnostik (TREND)

Baggrund: Respiratoriske virus- og bakterieinfektioner er svære at skelne klinisk, og mange børn med virusinfektioner får unødvendig behandling med antibiotika, som bidrager til udvikling og spredning af antibiotikaresistens. Derfor er der behov for nye point-of-care diagnostiske tests, der bedre adskiller virus- og antibiotikakrævende bakterieinfektioner, især hos børn med mistanke om klinisk samfundserhvervet lungebetændelse (CAP), og dermed hjælper sundhedspersonale med at træffe beslutninger og forbedre rationel brug af antibiotika.

Myxovirusresistensprotein A (MxA) er en lovende biomarkør for virusinfektion, men ingen undersøgelser har undersøgt MxA hos børn med CAP. Procalcitonin (PCT) bruges som en biomarkør for alvorlig bakteriel infektion, da proteinet hurtigt stiger i plasmaniveauer som reaktion på stress og systemisk infektion. PCT er blevet rapporteret at være mere specifik for bakteriel infektion sammenlignet med CRP, men der er modstridende data om den kliniske nytte af PCT hos børn med CAP.

Vira og atypiske bakteriers rolle i barndommens CAP bliver i stigende grad anerkendt. Nylige undersøgelser har rapporteret en stigende forekomst af B. pertussis, og der har været flere dødsfald hos tidligere raske spædbørn forbundet med kighoste i Sverige i løbet af de sidste ti år. Derfor er der behov for nye ætiologiske undersøgelser i CAP i barndommen.

Real-time PCR betragtes i øjeblikket som guldstandard for påvisning af luftvejsvirus hos børn med luftvejsinfektion. Ikke desto mindre er behandlingstiden normalt lang, og testresultaterne kan sjældent bruges til beslutningstagning vedrørende behandling. Der er i øjeblikket flere nye antigen-baserede point-of-care-tests af luftvejsinfektioner på markedet, den ene er Multianalyte Point-of-care Antigen Detection Test System (MariPOC®) Respi. Følsomheden for respiratorisk syncytialvirus (RSV) og influenzavirus er så høj som 90 % sammenlignet med PCR, den nuværende guldstandard PCR, men følsomheden for mindre almindelige respiratoriske vira såsom metapneumovirus (hMPV), parainfluenzavirus (PIV) ), er coronavirus og bocavirus ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt.

Rekombinasepolymeraseamplifikation (RPA) er en nukleinsyreamplifikationsmetode, der ikke kræver termisk cykling. Da testreaktionen kan udføres ved stuetemperatur, er det en særlig interessant metode til ressourcebegrænsede indstillinger, hvor behovet for nye diagnostiske tests er stort.

Undersøgelser af langsigtede resultater af radiologisk bekræftet bakteriel CAP har indikeret, at sygdommen er forbundet med senere udvikling af astma og nedsat lungefunktion. I betragtning af den igangværende ændring i ætiologien af ​​pædiatrisk CAP, er der behov for nye undersøgelser af langsigtede komplikationer i pædiatrisk CAP.

Overordnet mål:

Det overordnede formål med TREND-studiet er at forbedre differentialdiagnosen af ​​bakteriel og viral ætiologi hos børn under 5 år med klinisk CAP.

Specifikke mål:

• For at vurdere den diagnostiske nøjagtighed af MxA for viral CAP (delundersøgelse I)
• At studere ætiologier hos børn med CAP (delundersøgelse II)
• For at evaluere sensitivitet og specificitet for MariPOC® Respi-test versus PCR til påvisning af luftvejsvira (delundersøgelse III)
• At vurdere sensitivitet og specificitet for en ny RPA-baseret point-of-care test versus PCR til påvisning af respiratoriske vira (delundersøgelse IV)
• At vurdere langsigtede komplikationer hos børn med CAP (delundersøgelse V)

Studere design:

TREND-studiet er et hospitalsbaseret prospektivt observationsstudie af børn med klinisk CAP med asymptomatiske kontroller på akutmodtagelsen på Sachs' børne- og ungdomshospital, Stockholm.

Casedefinition Børn 1-59 måneder med klinisk CAP i henhold til WHO-kriterier.

Bronkodilatator udfordring:

Inhalation med en hurtigvirkende bronkodilatator vil blive administreret til børn med hvæsende vejrtrækning og in-tegninger for at forbedre specificiteten af ​​WHO's kliniske CAP-kriterier som foreslået af PERCH-undersøgelsesteamet. Løste ind-tegninger efter bronkodilatator-challenge vil blive registreret, men ikke betragtet som et eksklusionskriterie for at kunne udelukke disse patienter i en sub-analyse.

Kontroldefinition:

Børn 1-59 måneder på Sachs' Børne- og Ungdomshospital behandlet for en mindre ortopædisk eller mindre kirurgisk sygdom. Forældrene til kontrollerne vil blive kontaktet via mail/telefon 1-2 uger efter tilmeldingen og blive spurgt, om barnet har udviklet luftvejssymptomer eller ej. Der vil ikke blive udført matchning, men justeringer for alder og sæson vil blive udført i analyserne.

Prøveudtagning:

En kapillær blodprøve og nasopharyngeale podninger/aspirater vil blive indsamlet fra alle forsøgspersoner.

Mikrobiologiske og biokemiske analyser:

MariPOC® Respi samt real-time PCR-analyse (påvisning af: 16 luftvejsvira samt Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis og Mycoplasma pneumoniae) vil blive udført.

Biokemiske analyser:

Serum MxA, procalcitonin og CRP niveauer vil blive analyseret.

Undersøgelsesvariabler:

Oplysninger om forsøgspersonen, antal søskende, sygedage, aktuelle symptomer, vaccinationer, antibiotikabehandling, medicin, underliggende sygdomme, arvelighed for astma, tidligere indlæggelse, nyligt ophold i udlandet, allergi, rygning, nylig udlandsrejse, nylig kontakt med syge. individ, amning, førskole, forældres oprindelse og socioøkonomisk status vil blive indsamlet gennem et standardiseret spørgeskema baseret på tidligere undersøgelser.

Kliniske parametre vil blive registreret af undersøgelseslægen, der er ansvarlig for patientscreening/tilmelding i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen for PERCH. Nogle af de kliniske parametre, der indgår i PERCH-protokollen, er meget sjældne i svensk sammenhæng, og for at undgå overbelastning af case-rapportformularen vil disse ikke blive systematisk registreret ved inklusion. Oplysninger om disse symptomer vil dog efterfølgende blive indsamlet fra journalerne. Nogle kliniske parametre registreres rutinemæssigt flere gange på akutafdelingen. I disse tilfælde vil den mest ekstreme værdi (højeste puls/åndedrætsfrekvens/kropstemperatur/osv og laveste perifer iltmætning) under besøget på akutafdelingen indtil indskrivning blive registreret. Oplysninger om indlæggelse, liggetid, radiologisk, rutinemæssig klinisk undersøgelse, mikrobiologiske og kemiske analyser, behandling, udskrivningsdiagnose og komplikationer vil blive indsamlet retrospektivt fra journalerne.

Alle forsøgspersoner vil blive knyttet til det nationale vaccinationsregister for at indsamle oplysninger om tidligere vaccinationer. For at muliggøre vurdering af langtidskomplikationer vil forsøgspersoner også blive knyttet til Landspatientregisteret, Landsdødsregisteret og Nationalt Lægemiddelregister til indsamling af udskrivningsdiagnoser efter ICD-10 samt ordineret medicin.

Klassificering af sygdom:

Ætiologi vil blive klassificeret som sandsynlig eller definitiv baseret på klinisk betydning af de forskellige mikrobiologiske test i undersøgelserne ovenfor. I TREND vil kombinationen af ​​sandsynlig og definitiv ætiologi blive brugt i hovedanalysen, hvorimod børn med definitiv ætiologi vil blive vurderet separat i en delanalyse.

Definitiv viral infektion:

• PCR positiv for influenza, RS virus, metapneumovirus eller parainfluenza virus

Sandsynlig viral infektion:

• PCR positiv for adenovirus
• PCR positiv for coronavirus, rhinovirus, bocavirus eller enterovirus OG CRP <20 OG rapporteret feber >24 timer.

Definitiv bakteriel infektion:

• positiv bakteriel blodkultur i blod eller pleuravæske
• positiv pneumokokantigentest i pleuravæske

Sandsynlig bakteriel infektion:

• CRP >80 (børn ≤2 år) / >120 (børn 2-5 år) OG/ELLER
• Radiografisk tegn på empyem på røntgen eller ultralyd OG/ELLER
• Stort tæt infiltrat eller lobar konsolidering på røntgen af ​​thorax

Definitiv atypisk bakteriel infektion:

• Positiv PCR B. pertussis eller B. parapertussis

Sandsynlig atypisk bakteriel infektion:

• Positiv PCR M. pneumoniae

Ubestemt:

• Sager, der ikke opfylder ovenstående kriterier

Blandet viral-bakteriel infektion:

• Børn, der opfylder kriterier for både viral og bakteriel infektion

Klassificering af langsigtede komplikationer:

Langtidskomplikationer (astma og antal hospitalskrævende luftvejsinfektioner) vil blive vurderet efter 3, 7 og 10 år efter studiets afslutning ved at linke til Landspatientregisteret. Astma vil blive klassificeret som ICD-10 diagnose af J45 eller ≥3 ordinationer af inhalationssteroider, beta-2-agonister eller leukotrienantagonister i henhold til det ordinerede lægemiddelregister.

Effektberegning:

Til prøvestørrelsesberegningen fokuserede efterforskerne på vurderingen af ​​MxA-niveauer i tilfælde med viral CAP sammenlignet med tilfælde med bakteriel CAP/kontroller (undersøgelse I). To effektberegninger blev foretaget, en for viral CAP versus bakteriel CAP og en for viral CAP versus kontroller. Følgende antagelser blev gjort:

En forskel i MxA-niveau på 500 µg/l mellem grupperne blev anset for at være klinisk relevant. En standardafvigelse på 1000 og 300 blev antaget i tilfælde med henholdsvis viral CAP og bakteriel CAP/kontroller baseret på tidligere undersøgelser af MxA.

Ved at bruge et alfa-niveau på 0,05 (to-sidet) ved en 80 % effekt, med en yderligere 20 % tilføjelse for at tage højde for ikke-parametrisk testning og multivariate analyser, ville 42 børn i hver gruppe (viral CAP, bakteriel CAP og kontroller) være nødvendig.

For at sikre, at nok af de inkluderede tilfælde ville opfylde TREND-definitionen af ​​viral og bakteriel CAP, blev andelen af ​​viral henholdsvis bakteriel CAP (TREND-definition) beregnet i vores tidligere undersøgelse, der vurderede svenske børn med røntgenverificeret CAP. Ved at gøre dette blev prævalensen af ​​viral og bakteriel CAP estimeret til henholdsvis 45 % og 14 %. Der vil derfor være behov for 300 tilfælde og 42 kontroller for at sikre tilstrækkelig indsamling af tilfælde med henholdsvis viral og bakteriel CAP. Efterforskerne vil også gerne sammenligne tilfælde med viral CAP med kontroller, der tester positive for en eller flere virus ved PCR. I vores tidligere undersøgelse testede 35,4 % af asymptomatiske børn positive for en eller flere virus. For at inkludere et tilstrækkeligt antal virus-positive kontroller sigter efterforskerne derfor mod at inkludere 300 tilfælde og 119 kontroller (42/0,354=119) i TREND-studiet.

Etiske overvejelser:

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med den seneste version af Helsinki-erklæringen og de grundlæggende principper om respekt for individet (artikel 8), deres ret til selvbestemmelse og retten til at træffe informerede beslutninger (artikel 20, 21 og 22). ) vedrørende deltagelse i forskning, både indledningsvis og i løbet af forskningen.

Betydning:

Resultaterne fra TREND-projektet kan være et vigtigt skridt til at forbedre plejen af ​​børn med klinisk CAP. Forbedret patientnær differentialdiagnose er en forudsætning for rationel antibiotikaanvendelse og mindskelse af unødvendig antibiotikabehandling. Yderligere bedre diagnosticering af de patogener, der forårsager akutte luftvejsinfektioner, gør det lettere at rådgive forældre om, hvordan deres børn skal passes og bedre overvågning i samfundet.