Försök med luftvägsinfektioner hos barn för förbättrad diagnostik (TREND)

Bakgrund: Luftvägsvirus- och bakterieinfektioner är svåra att särskilja kliniskt och många barn med virusinfektioner får onödig behandling med antibiotika, vilket bidrar till utveckling och spridning av antibiotikaresistens. Därför finns det ett behov av nya diagnostiska tester som bättre skiljer virusinfektioner från antibiotikakrävande bakterieinfektioner, särskilt hos barn som uppvisar misstänkt klinisk samhällsförvärvad lunginflammation (CAP), och på så sätt hjälper vårdpersonal att fatta beslut och förbättra rationell användning av antibiotika.

Myxovirusresistensprotein A (MxA) är en lovande biomarkör för virusinfektion, men inga studier har undersökt MxA hos barn med CAP. Procalcitonin (PCT) används som en biomarkör för allvarlig bakterieinfektion eftersom proteinet snabbt ökar i plasmanivåer som svar på stress och systemisk infektion. PCT har rapporterats vara mer specifik för bakterieinfektion jämfört med CRP, men det finns motstridiga data om den kliniska användbarheten av PCT hos barn med CAP.

Virusens och atypiska bakteriers roll i barndomens CAP blir alltmer erkänd. Nyligen genomförda studier har rapporterat en ökande förekomst av B. pertussis och det har inträffat flera dödsfall hos tidigare friska spädbarn i samband med kikhosta i Sverige under de senaste tio åren. Följaktligen finns det ett behov av nya etiologiska studier i barndomens CAP.

Realtids-PCR anses för närvarande som guldstandard för upptäckt av luftvägsvirus hos barn med luftvägsinfektion. Ändå är omläggningstiden vanligtvis lång och testresultaten kan sällan användas för beslut om behandling. Det finns för närvarande flera nya antigenbaserade point-of-care-tester av luftvägsinfektioner på marknaden, en är Multianalyte Point-of-care Antigen Detection Test System (MariPOC®) Respi. Känsligheten för respiratoriskt syncytialvirus (RSV) och influensavirus är så hög som 90 % jämfört med PCR, den nuvarande guldstandarden PCR, men känsligheten för mindre vanliga luftvägsvirus som metapneumovirus (hMPV), parainfluensavirus (PIV). ), coronavirus och bocavirus har inte undersökts tillräckligt.

Rekombinaspolymerasamplifiering (RPA) är en nukleinsyraamplifieringsmetod som inte kräver termisk cykling. Eftersom testreaktionen kan utföras i rumstemperatur är det en särskilt intressant metod för resursbegränsade inställningar där behovet av nya diagnostiska tester är stort.

Studier på långtidsutfall av radiologiskt bekräftad bakteriell CAP har visat att sjukdomen är associerad med senare utveckling av astma och nedsatt lungfunktion. Med tanke på den pågående förändringen i etiologin för pediatrisk CAP, finns det ett behov av nya studier av långtidskomplikationer vid pediatrisk CAP.

Övergripande mål:

Det övergripande syftet med TREND-studien är att förbättra differentialdiagnosen av bakteriell och viral etiologi hos barn under 5 år med klinisk CAP.

Specifika mål:

• För att bedöma den diagnostiska noggrannheten av MxA för viral CAP (delstudie I)
• Att studera etiologier hos barn med CAP (delstudie II)
• För att utvärdera sensitivitet och specificitet för MariPOC® Respi-test kontra PCR för detektion av luftvägsvirus (delstudie III)
• Att bedöma sensitivitet och specificitet för ett nytt RPA-baserat point-of-care-test kontra PCR för detektion av luftvägsvirus (delstudie IV)
• Att bedöma långtidskomplikationer hos barn med CAP (delstudie V)

Studera design:

TREND-studien är en sjukhusbaserad prospektiv observationsstudie av barn med klinisk CAP med asymtomatiska kontroller på akutmottagningen på Sachs barn- och ungdomssjukhus, Stockholm.

Falldefinition Barn 1-59 månader med klinisk CAP enligt WHO-kriterier.

Bronkodilatorutmaning:

Inandning med en snabbverkande luftrörsvidgare kommer att administreras till barn med väsande andning och indragningar för att förbättra specificiteten för WHO:s kliniska CAP-kriterier som föreslagits av PERCH-studiegruppen. Lösta in-ritningar efter bronkodilatorprovokation kommer att registreras men anses inte vara ett uteslutningskriterie för att kunna exkludera dessa patienter i en delanalys.

Kontrolldefinition:

Barn 1-59 månader på Sachs barn- och ungdomssjukhus som behandlas för en mindre ortopedisk eller mindre kirurgisk sjukdom. Föräldrarna till kontrollerna kommer att kontaktas via mejl/telefon 1-2 veckor efter inskrivning och tillfrågas om barnet har utvecklat luftvägssymtom eller inte. Ingen matchning kommer att utföras men justeringar för ålder och säsong kommer att göras i analyserna.

Provtagning:

Ett kapillärblodprov och nasofaryngeala pinnar/aspirater kommer att samlas in från alla försökspersoner.

Mikrobiologiska och biokemiska analyser:

MariPOC® Respi samt realtids-PCR-analys (detekterar: 16 luftvägsvirus samt Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis och Mycoplasma pneumoniae) kommer att utföras.

Biokemiska analyser:

Serum MxA, prokalcitonin och CRP nivåer kommer att analyseras.

Studievariabler:

Information angående studieämnet, antal syskon, sjukdagar, aktuella symtom, vaccinationer, antibiotikabehandling, medicinering, underliggande sjukdomar, ärftlighet för astma, tidigare sjukhusvistelse, nyligen vistas utomlands, allergier, rökning, nyligen utlandsresor, senaste kontakt med sjuka. individ, amning, förskola, föräldrars ursprung och socioekonomisk status kommer att samlas in genom ett standardiserat frågeformulär baserat på tidigare studier.

Kliniska parametrar kommer att registreras av den studieläkare som ansvarar för patientscreening/registrering i enlighet med studieprotokollet för PERCH. Vissa av de kliniska parametrarna som ingår i PERCH-protokollet är mycket sällsynta i ett svenskt sammanhang och för att undvika överbelastning av fallrapportformuläret kommer dessa inte att systematiskt registreras vid införandet. Information om dessa symtom kommer dock att samlas in i efterhand från journalerna. Vissa kliniska parametrar registreras rutinmässigt flera gånger på akuten. I dessa fall kommer det mest extrema värdet (högsta puls/andningsfrekvens/kroppstemperatur/etc och lägsta perifer syremättnad) under besöket på akuten fram till inskrivning att registreras. Uppgifter om intagning, vistelsetid, radiologisk, rutinmässig klinisk undersökning, mikrobiologiska och kemiska analyser, behandling, utskrivningsdiagnos och komplikationer kommer att hämtas i efterhand från journalen.

Alla försökspersoner kommer att kopplas till det nationella vaccinationsregistret för att samla in information om tidigare vaccinationer. För att möjliggöra bedömning av långvarig komplikation kommer försökspersoner även att kopplas till Rikspatientregistret, Nationella dödsfallsregistret och Nationella förskrivna läkemedelsregistret för insamling av utskrivningsdiagnoser enligt ICD-10 samt förskrivna läkemedel.

Klassificering av sjukdom:

Etiologi kommer att klassificeras som sannolik eller definitiv baserat på den kliniska betydelsen av de olika mikrobiologiska testerna i studierna ovan. I TREND kommer kombinationen av sannolik och definitiv etiologi att användas i huvudanalysen, medan barn med definitiv etiologi kommer att bedömas separat i en delanalys.

Definitiv viral infektion:

• PCR-positiv för influensa, RS-virus, metapneumovirus eller parainfluensavirus

Trolig virusinfektion:

• PCR-positiv för adenovirus
• PCR-positiv för coronavirus, rhinovirus, bocavirus eller enterovirus OCH CRP <20 OCH rapporterad feber >24h.

Definitiv bakteriell infektion:

• positiv bakteriell blododling i blod eller lungsäcksvätska
• positivt pneumokockantigentest i pleuravätska

Trolig bakteriell infektion:

• CRP >80 (barn ≤2 år) / >120 (barn 2-5 år) OCH/ELLER
• Röntgenbevis på empyem på röntgen eller ultraljud OCH/ELLER
• Stort tätt infiltrat eller lobar konsolidering på lungröntgen

Definitiv atypisk bakterieinfektion:

• Positiv PCR B. pertussis eller B. parapertussis

Trolig atypisk bakterieinfektion:

• Positiv PCR M. pneumoniae

Obestämd:

• Fall som inte uppfyller några kriterier ovan

Blandad viral-bakteriell infektion:

• Barn som uppfyller kriterierna för både virus- och bakterieinfektion

Klassificering av långtidskomplikationer:

Långtidskomplikationer (astma och antal sjukhuskrävande luftvägsinfektioner) kommer att bedömas efter 3, 7 och 10 år efter avslutad studie genom att länka till det nationella patientregistret. Astma kommer att klassificeras som ICD-10-diagnos av J45 eller ≥3 ordinationer av inhalationssteroider, beta-2-agonister eller leukotrienantagonister enligt Läkemedelsregistret.

Effektberäkning:

För beräkningen av provstorleken fokuserade utredarna på bedömningen av MxA-nivåer i fall med viral CAP jämfört med fall med bakteriell CAP/kontroller (studie I). Två effektberäkningar gjordes, en för viral CAP kontra bakteriell CAP och en för viral CAP mot kontroller. Följande antaganden gjordes:

En skillnad i MxA-nivå på 500 µg/l mellan grupperna ansågs vara kliniskt relevant. En standardavvikelse på 1000 och 300 antogs i fall med viral CAP respektive bakteriell CAP/kontroller baserat på tidigare studier på MxA.

Om man använder en alfa-nivå på 0,05 (dubbelsidig) vid 80 % effekt, med ytterligare 20 % tillägg för att ta hänsyn till icke-parametriska tester och multivariata analyser, skulle 42 barn i varje grupp (viral CAP, bakteriell CAP och kontroller) behövas.

För att säkerställa att tillräckligt många av de inkluderade fallen skulle uppfylla TREND-definitionen av viral och bakteriell CAP, beräknades andelen viral respektive bakteriell CAP (TREND definition) i vår tidigare studie som bedömde svenska barn med röntgenverifierad CAP. Genom att göra detta uppskattades prevalensen av viral och bakteriell CAP till 45 % respektive 14 %. Därför skulle 300 fall och 42 kontroller behövas för att säkerställa tillräcklig insamling av fall med virus respektive bakteriellt CAP. Utredarna skulle också vilja jämföra fall med viral CAP med kontroller som testade positivt för ett eller flera virus genom PCR. I vår tidigare studie testade 35,4 % av asymtomatiska barn positivt för ett eller flera virus. För att inkludera ett tillräckligt antal viruspositiva kontroller siktar utredarna därför på att inkludera 300 fall och 119 kontroller (42/0,354=119) i TREND-studien.

Etiska betänkligheter:

Studien kommer att genomföras i enlighet med den senaste versionen av Helsingforsdeklarationen och de grundläggande principerna om respekt för individen (artikel 8), deras rätt till självbestämmande och rätten att fatta välgrundade beslut (artiklarna 20, 21 och 22). ) avseende deltagande i forskning, både initialt och under forskningens gång.

Betydelse:

Resultaten från TREND-projektet kan vara ett viktigt steg för att förbättra vården av barn med klinisk CAP. Förbättrad differentialdiagnos för patientnära patienter är en förutsättning för rationell antibiotikaanvändning och minskad onödig antibiotikabehandling. Ytterligare bättre diagnostik av de patogener som orsakar akuta luftvägsinfektioner gör det lättare att ge råd till föräldrar om hur deras barn ska tas om hand och bättre övervakning i samhället.