Proef van luchtweginfecties bij kinderen voor verbeterde diagnostiek (TREND)

Achtergrond: Respiratoire virale en bacteriële infecties zijn klinisch moeilijk te onderscheiden en veel kinderen met virale infecties worden onnodig behandeld met antibiotica, wat bijdraagt ​​aan de ontwikkeling en verspreiding van antibioticaresistentie. Daarom is er behoefte aan nieuwe diagnostische tests op het zorgpunt die een beter onderscheid kunnen maken tussen virale en antibiotica-vereisende bacteriële infecties, met name bij kinderen met een vermoedelijke klinische community-acquired pneumonie (CAP), en zo zorgverleners helpen bij het nemen van beslissingen. en het rationeel gebruik van antibiotica verbeteren.

Myxovirusresistentie-eiwit A (MxA) is een veelbelovende biomarker voor virale infectie, maar er is geen onderzoek gedaan naar MxA bij kinderen met CAP. Procalcitonine (PCT) wordt gebruikt als biomarker voor ernstige bacteriële infectie, aangezien het eiwit snel stijgt in plasmaspiegels als reactie op stress en systemische infectie. Er is gemeld dat PCT specifieker is voor bacteriële infectie in vergelijking met CRP, maar er zijn tegenstrijdige gegevens over het klinische nut van PCT bij kinderen met CAP.

De rol van virussen en atypische bacteriën bij CAP bij kinderen wordt steeds meer erkend. Recente studies hebben een toenemende incidentie van B. kinkhoest gemeld en er zijn de afgelopen tien jaar in Zweden verschillende sterfgevallen geweest bij voorheen gezonde zuigelingen die verband hielden met kinkhoest. Bijgevolg is er behoefte aan nieuwe etiologische onderzoeken naar CAP bij kinderen.

Real-time PCR wordt momenteel beschouwd als de gouden standaard voor de detectie van respiratoire virussen bij kinderen met een luchtweginfectie. Niettemin is de doorlooptijd meestal lang en kunnen de testresultaten zelden worden gebruikt voor besluitvorming over de behandeling. Er zijn momenteel verschillende nieuwe op antigeen gebaseerde point-of-care-tests van luchtweginfecties op de markt, een daarvan is Multianalyte Point-of-care Antigen Detection Test System (MariPOC®) Respi. De gevoeligheid voor respiratoir syncytieel virus (RSV) en influenzavirus is zo hoog als 90% in vergelijking met PCR, de huidige gouden standaard PCR, maar de gevoeligheid voor minder vaak voorkomende respiratoire virussen zoals metapneumovirus (hMPV), para-influenzavirus (PIV ), coronavirus en bocavirus onvoldoende onderzocht.

Recombinase-polymerase-amplificatie (RPA) is een nucleïnezuuramplificatiemethode waarvoor geen thermische cycli nodig zijn. Omdat de testreactie bij kamertemperatuur kan worden uitgevoerd, is het een bijzonder interessante methode voor omgevingen met beperkte middelen waar de behoefte aan nieuwe diagnostische tests groot is.

Studies naar langetermijnresultaten van radiologisch bevestigde bacteriële CAP hebben aangetoond dat de ziekte geassocieerd is met latere ontwikkeling van astma en verminderde longfunctie. Gezien de voortdurende verandering in de etiologie van pediatrische CAP, is er behoefte aan nieuwe onderzoeken naar langetermijncomplicaties bij pediatrische CAP.

Algemene doel:

Het algemene doel van de TREND-studie is het verbeteren van de differentiële diagnose van bacteriële en virale etiologie bij kinderen jonger dan 5 jaar met klinische CAP.

Specifieke doelen:

• Om de diagnostische nauwkeurigheid van MxA voor virale CAP te beoordelen (deelonderzoek I)
• Etiologieën bestuderen bij kinderen met CAP (deelstudie II)
• Om de sensitiviteit en specificiteit te evalueren voor MariPOC® Respi-test versus PCR voor detectie van respiratoire virussen (subonderzoek III)
• Om de sensitiviteit en specificiteit te beoordelen voor een nieuwe RPA-gebaseerde point-of-care-test versus PCR voor de detectie van respiratoire virussen (subonderzoek IV)
• Vaststellen van langetermijncomplicaties bij kinderen met CAP (deelonderzoek V)

Studieontwerp:

De TREND-studie is een prospectieve observationele studie in het ziekenhuis van kinderen met klinische CAP met asymptomatische controles op de afdeling spoedeisende hulp van het Sachs' Children and Youth Hospital, Stockholm.

Casusdefinitie Kinderen van 1-59 maanden met klinische CAP volgens WHO-criteria.

Bronchusverwijdende uitdaging:

Inhalatie met een snelwerkende bronchodilatator zal worden toegediend aan kinderen met piepende ademhaling en intrekkingen om de specificiteit van de klinische CAP-criteria van de WHO te verbeteren, zoals voorgesteld door het PERCH-onderzoeksteam. Opgeloste intrekkingen na provocatie met bronchusverwijders zullen worden geregistreerd, maar worden niet beschouwd als een uitsluitingscriterium om deze patiënten in een subanalyse uit te kunnen sluiten.

Besturingsdefinitie:

Kinderen van 1-59 maanden in het Sachs' Children and Youth Hospital behandeld voor een kleine orthopedische of kleine chirurgische aandoening. De ouders van de controles zullen 1-2 weken na inschrijving via e-mail/telefoon gecontacteerd worden en gevraagd worden of het kind luchtwegsymptomen heeft ontwikkeld of niet. Er vindt geen matching plaats, maar correcties voor leeftijd en seizoen worden in de analyses uitgevoerd.

bemonstering:

Van alle proefpersonen zullen een capillair bloedmonster en nasofaryngeale uitstrijkjes/aspiraten worden afgenomen.

Microbiologische en biochemische analyses:

MariPOC® Respi en real-time PCR-analyse (detectie van: 16 respiratoire virussen evenals Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis en Mycoplasma pneumoniae) zullen worden uitgevoerd.

Biochemische analyses:

Serum MxA, procalcitonine en CRP niveaus zullen worden geanalyseerd.

Bestudeer Variabelen:

Informatie over de proefpersoon, aantal broers en zussen, ziektedagen, huidige symptomen, vaccinaties, antibioticabehandeling, medicatie, onderliggende ziekten, erfelijkheid voor astma, eerdere ziekenhuisopname, recent verblijf in het buitenland, allergieën, roken, recente reizen naar het buitenland, recent contact met onwel individueel, borstvoeding, kleuterschool, afkomst van de ouders en sociaal-economische status zullen worden verzameld via een gestandaardiseerde vragenlijst op basis van eerdere studies.

Klinische parameters zullen worden geregistreerd door de onderzoeksarts die verantwoordelijk is voor de screening/inschrijving van patiënten in overeenstemming met het onderzoeksprotocol van PERCH. Sommige van de klinische parameters die in het PERCH-protocol zijn opgenomen, zijn zeer zeldzaam in een Zweedse context en om overbelasting van het casusrapportformulier te voorkomen, zullen deze bij opname niet systematisch worden geregistreerd. Informatie over deze symptomen zal echter met terugwerkende kracht worden verzameld uit de medische dossiers. Sommige klinische parameters worden routinematig meerdere keren geregistreerd op de afdeling spoedeisende hulp. In deze gevallen wordt de meest extreme waarde (hoogste polsslag/ademhalingsfrequentie/lichaamstemperatuur/enz. ​​en laagste perifere zuurstofverzadiging) tijdens het bezoek aan de spoedeisende hulp tot aan de inschrijving geregistreerd. Informatie over opname, verblijfsduur, radiologisch, routinematig klinisch onderzoek, microbiologische en chemische analyses, behandeling, ontslagdiagnose en complicaties worden achteraf uit het medisch dossier gehaald.

Alle proefpersonen worden gekoppeld aan het Rijksvaccinatieregister om informatie te verzamelen over eerdere vaccinaties. Om complicaties op de lange termijn te kunnen beoordelen, zullen proefpersonen ook worden gekoppeld aan het National Patient Register, het National Death Register en het National Prescribed Drug Register voor het verzamelen van ontslagdiagnoses volgens ICD-10 en voorgeschreven medicijnen.

Classificatie van ziekte:

Etiologie zal worden geclassificeerd als waarschijnlijk of definitief op basis van de klinische significantie van de verschillende microbiologische tests in de bovenstaande onderzoeken. In TREND wordt de combinatie van waarschijnlijke en definitieve etiologie gebruikt in de hoofdanalyse, terwijl kinderen met definitieve etiologie afzonderlijk worden beoordeeld in een subanalyse.

Definitieve virale infectie:

• PCR-positief voor influenza, RS-virus, metapneumovirus of para-influenzavirus

Waarschijnlijke virale infectie:

• PCR positief voor adenovirus
• PCR positief voor coronavirus, rhinovirus, bocavirus of enterovirus EN CRP <20 EN gemelde koorts >24u.

Definitieve bacteriële infectie:

• positieve bacteriële bloedkweek in bloed of pleuravocht
• positieve pneumokokkenantigeentest in pleuravocht

Waarschijnlijke bacteriële infectie:

• CRP >80 (kinderen ≤2 jaar) / >120 (kinderen 2-5 jaar) EN/OF
• Radiografisch bewijs van empyeem op röntgenfoto of echografie EN/OF
• Groot dicht infiltraat of lobaire consolidatie op thoraxfoto

Definitieve atypische bacteriële infectie:

• Positieve PCR B. pertussis of B. parapertussis

Waarschijnlijke atypische bacteriële infectie:

• Positieve PCR M. pneumoniae

Onbepaald:

• Gevallen die aan geen van bovenstaande criteria voldoen

Gemengde virale-bacteriële infectie:

• Kinderen die voldoen aan de criteria voor zowel virale als bacteriële infectie

Classificatie van langetermijncomplicaties:

Complicaties op de lange termijn (astma en aantal ziekenhuisveroorzakende luchtweginfecties) zullen na 3, 7 en 10 jaar na afronding van de studie worden beoordeeld door middel van een koppeling met het Landelijk Patiëntenregister. Astma wordt geclassificeerd als ICD-10-diagnose J45 of ≥3 voorschriften van inhalatiesteroïden, bèta-2-agonisten of leukotrieenantagonisten volgens het Prescribed Drug Register.

Vermogensberekening:

Voor de berekening van de steekproefomvang concentreerden de onderzoekers zich op de beoordeling van MxA-niveaus in gevallen met virale CAP in vergelijking met gevallen met bacteriële CAP/controles (onderzoek I). Er werden twee powerberekeningen gemaakt, één voor virale CAP versus bacteriële CAP en één voor virale CAP versus controles. De volgende aannames zijn gedaan:

Een verschil in MxA-spiegel van 500 µg/l tussen de groepen werd als klinisch relevant beschouwd. Een standaarddeviatie van 1000 en 300 werd aangenomen in gevallen met respectievelijk virale CAP en bacteriële CAP/controles op basis van eerdere onderzoeken naar MxA.

Gebruikmakend van een alfaniveau van 0,05 (tweezijdig) bij een vermogen van 80%, met een extra toevoeging van 20% om rekening te houden met niet-parametrische tests en multivariate analyses, zouden 42 kinderen in elke groep (virale CAP, bacteriële CAP en controles) nodig zijn.

Om ervoor te zorgen dat voldoende van de opgenomen gevallen zouden voldoen aan de TREND-definitie van virale en bacteriële CAP, werd het aandeel van virale respectievelijk bacteriële CAP (TREND-definitie) berekend in onze vorige studie waarin Zweedse kinderen met röntgenologisch geverifieerde CAP werden beoordeeld. Hierdoor werd de prevalentie van virale en bacteriële CAP geschat op respectievelijk 45% en 14%. Er zouden dus 300 gevallen en 42 controles nodig zijn om te zorgen voor voldoende verzameling van gevallen met respectievelijk virale en bacteriële CAP. De onderzoekers willen ook gevallen met virale CAP vergelijken met controles die positief testen op een of meer virussen door middel van PCR. In ons vorige onderzoek testte 35,4% van de asymptomatische kinderen positief op een of meer virussen. Om voldoende viruspositieve controles op te nemen, streven de onderzoekers daarom naar 300 gevallen en 119 controles (42/0.354=119) in de TREND-studie.

Ethische overwegingen:

De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de laatste versie van de Verklaring van Helsinki en de fundamentele principes van respect voor het individu (Artikel 8), hun recht op zelfbeschikking en het recht om weloverwogen beslissingen te nemen (Artikelen 20, 21 en 22). ) met betrekking tot deelname aan onderzoek, zowel initieel als in de loop van het onderzoek.

Betekenis:

De bevindingen van het TREND-project kunnen een belangrijke stap zijn om de zorg voor kinderen met klinische CAP te verbeteren. Verbeterde differentiële diagnose in de buurt van de patiënt is een voorwaarde voor rationeel antibioticagebruik en het verminderen van onnodige antibioticabehandeling. Verdere betere diagnose van de ziekteverwekkers die acute luchtweginfecties veroorzaken, maakt het gemakkelijker om ouders advies te geven over hoe hun kinderen moeten worden verzorgd en beter toezicht in de samenleving.