Gyermekek légúti fertőzéseinek vizsgálata a továbbfejlesztett diagnosztika érdekében (TREND)

Háttér: A légúti vírusos és bakteriális fertőzéseket nehéz klinikailag megkülönböztetni, és sok vírusfertőzésben szenvedő gyermek szükségtelenül kap antibiotikum kezelést, ami hozzájárul az antibiotikum-rezisztencia kialakulásához és terjedéséhez. Ezért új, gondozási diagnosztikai tesztekre van szükség, amelyek jobban megkülönböztetik a vírusos és az antibiotikumot igénylő bakteriális fertőzéseket, különösen azoknál a gyermekeknél, akiknél gyaníthatóan klinikai közösségben szerzett tüdőgyulladás (CAP), és így segítik az egészségügyi dolgozók döntéshozatalát. és javítja az antibiotikumok ésszerű használatát.

A myxovírus rezisztencia protein A (MxA) a vírusfertőzés ígéretes biomarkere, de egyetlen tanulmány sem vizsgálta az MxA-t CAP-ban szenvedő gyermekeknél. A prokalcitonint (PCT) súlyos bakteriális fertőzések biomarkereként használják, mivel a fehérje gyorsan megemelkedik a plazmaszintben stresszre és szisztémás fertőzésekre válaszul. A PCT-ről számoltak be, hogy a CRP-hez képest specifikusabb a bakteriális fertőzésre, de ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre a PCT klinikai hasznosságáról CAP-ban szenvedő gyermekeknél.

A vírusok és az atipikus baktériumok szerepe a gyermekkori CAP-ban egyre inkább felismerhető. A közelmúltban végzett tanulmányok a B. pertussis növekvő incidenciájáról számoltak be, és az elmúlt tíz évben több, korábban egészséges csecsemők halálozása is történt szamárköhögéssel összefüggésben Svédországban. Következésképpen új etiológiai vizsgálatokra van szükség a gyermekkori CAP-ban.

A valós idejű PCR jelenleg aranystandardnak számít a légúti vírusok kimutatására légúti fertőzésben szenvedő gyermekeknél. Ennek ellenére az átfutási idő általában hosszú, és a vizsgálati eredmények ritkán használhatók fel a kezeléssel kapcsolatos döntéshozatalra. Jelenleg számos új, antigén-alapú, légúti fertőzések gondozási célú tesztje van a piacon, az egyik a Multianalyte Point-of-Care Antigen Detection Test System (MariPOC®) Respi. A légúti syncytial vírus (RSV) és az influenza vírus érzékenysége a PCR-hez, a jelenlegi aranystandard PCR-hez képest akár 90%-os, de a kevésbé gyakori légúti vírusok, például a metapneumovírus (hMPV), a parainfluenza vírus (PIV) érzékenysége. ), a koronavírust és a bocavírust nem vizsgálták kellőképpen.

A rekombináz polimeráz amplifikáció (RPA) egy olyan nukleinsav-amplifikációs módszer, amely nem igényel termikus ciklust. Mivel a tesztreakció szobahőmérsékleten is végrehajtható, ez különösen érdekes módszer olyan erőforrás-korlátos körülmények között, ahol nagy az igény új diagnosztikai tesztekre.

A radiológiailag igazolt bakteriális CAP hosszú távú kimenetelére vonatkozó tanulmányok kimutatták, hogy a betegség az asztma későbbi kialakulásával és a tüdőfunkció csökkenésével jár. Tekintettel a gyermekkori CAP etiológiájának folyamatos változására, új vizsgálatokra van szükség a gyermekkori CAP hosszú távú szövődményeiről.

Általános cél:

A TREND tanulmány átfogó célja a bakteriális és vírusos etiológiájú differenciáldiagnózis javítása 5 év alatti, klinikai CAP-ban szenvedő gyermekeknél.

Konkrét célok:

• Az MxA diagnosztikai pontosságának értékelése vírusos CAP esetén (I. alvizsgálat)
• CAP-os gyermekek etiológiáinak tanulmányozása (II. alvizsgálat)
• A MariPOC® Respi teszt érzékenységének és specificitásának értékelése a légúti vírusok kimutatására szolgáló PCR-rel szemben (III. alvizsgálat)
• A légúti vírusok kimutatására szolgáló új, RPA-alapú gondozási teszt érzékenységének és specifitásának értékelése a PCR-rel szemben (IV. alvizsgálat)
• A hosszú távú szövődmények felmérése CAP-ban szenvedő gyermekeknél (V. alvizsgálat)

Dizájnt tanulni:

A TREND tanulmány a stockholmi Sachs Gyermek- és Ifjúsági Kórház sürgősségi osztályának kórházi alapú prospektív megfigyeléses vizsgálata klinikai CAP-ban szenvedő gyermekeknél, tünetmentes kontroll mellett.

Esetmeghatározás 1-59 hónapos gyermekek klinikai CAP-ban a WHO-kritériumok szerint.

Hörgőtágító kihívás:

A WHO klinikai CAP-kritériumainak specifitásának javítása érdekében a PERCH vizsgálati csoportja javaslata szerint gyors hatású hörgőtágítót tartalmazó inhalációt adnak majd azoknak a gyermekeknek, akiknek ziháló légzése és húzódása van. A hörgőtágító kezelést követően feloldott rajzokat rögzítjük, de nem tekintjük kizárási kritériumnak ahhoz, hogy ezeket a betegeket ki lehessen zárni egy részanalízisből.

Vezérlés meghatározása:

Kisebb ortopédiai vagy kisebb sebészeti betegséggel kezelt 1-59 hónapos gyermekek a Sachs Gyermek- és Ifjúsági Kórházban. A beiratkozás után 1-2 héttel e-mailben/telefonon megkeresik a kontrollok szüleit, és megkérdezik, hogy a gyermeknél jelentkeztek-e légúti tünetek vagy sem. Nem kerül sor párosításra, de az életkor és az évszak szerinti kiigazításokat elvégzik az elemzésekben.

Mintavétel:

Minden vizsgálati alanytól kapilláris vérmintát és nasopharyngeális tampont/aspirátumot vesznek.

Mikrobiológiai és biokémiai elemzések:

MariPOC® Respi, valamint valós idejű PCR analízist végeznek (16 légúti vírus, valamint Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis és Mycoplasma pneumoniae kimutatása).

Biokémiai elemzések:

A szérum MxA, prokalcitonin és CRP szintjét elemezzük.

Vizsgálati változók:

A vizsgálati alanyra vonatkozó információk, testvérek száma, betegség napjai, aktuális tünetek, védőoltások, antibiotikumos kezelés, gyógyszeres kezelés, alapbetegségek, asztma öröklődése, korábbi kórházi kezelés, közelmúltbeli külföldi tartózkodás, allergia, dohányzás, közelmúltbeli külföldi utazás, közelmúltbeli rosszulléttel való érintkezés Az egyéni, a szoptatási, az óvodai, a szülők származási és a társadalmi-gazdasági státuszát egy standardizált kérdőív segítségével gyűjtik össze korábbi vizsgálatok alapján.

A klinikai paramétereket a betegek szűréséért/beiratkozásáért felelős vizsgálati orvos regisztrálja a PERCH vizsgálati protokolljával összhangban. A PERCH protokollban szereplő klinikai paraméterek némelyike ​​nagyon ritka svéd kontextusban, és az esetjelentési űrlap túlterhelésének elkerülése érdekében ezeket nem rögzítik szisztematikusan a felvételkor. Az ezekre a tünetekre vonatkozó információkat azonban visszamenőleg gyűjtik az orvosi feljegyzésekből. Néhány klinikai paramétert rutinszerűen többször rögzítenek a sürgősségi osztályon. Ezekben az esetekben a legszélsőségesebb érték (legmagasabb pulzus/légzésszám/testhőmérséklet/stb és legalacsonyabb perifériás oxigénszaturáció) kerül rögzítésre a sürgősségi osztályon a beiratkozásig. A felvételre, a tartózkodás időtartamára, a radiológiai, a rutin klinikai vizsgálatra, a mikrobiológiai és kémiai elemzésekre, a kezelésre, az elbocsátási diagnózisra és a szövődményekre vonatkozó információkat visszamenőleg gyűjtik az orvosi nyilvántartásból.

Minden vizsgálati alany kapcsolódik az Országos Oltási Nyilvántartáshoz, hogy információkat gyűjtsön a korábbi oltásokról. A hosszú távú szövődmények felmérése érdekében a vizsgálati alanyok az Országos Betegnyilvántartáshoz, az Országos Elhalálozási Nyilvántartáshoz és az Országos Felírt Gyógyszernyilvántartáshoz is kapcsolódnak a BNO-10 szerinti elbocsátási diagnózisok, valamint a felírt gyógyszerek gyűjtéséhez.

A betegség osztályozása:

A fenti vizsgálatokban szereplő különböző mikrobiológiai tesztek klinikai jelentősége alapján az etiológiát valószínűnek vagy véglegesnek kell besorolni. A TREND-ben a valószínű és a definitív etiológia kombinációját használják a fő elemzésben, míg a definitív etiológiájú gyermekeket külön-külön értékelik egy részelemzésben.

Végleges vírusfertőzés:

• PCR pozitív influenza, RS vírus, metapneumovírus vagy parainfluenza vírusra

Valószínű vírusfertőzés:

• A PCR pozitív adenovírusra
• PCR pozitív koronavírusra, rhinovírusra, bocavírusra vagy enterovírusra ÉS CRP-re <20, ÉS 24 órásnál hosszabb lázról számoltak be.

Végleges bakteriális fertőzés:

• pozitív bakteriális vértenyészet a vérben vagy a mellhártya folyadékban
• pozitív pneumococcus antigén teszt a pleura folyadékban

Valószínű bakteriális fertőzés:

• CRP >80 (gyermekek ≤2 éves) / >120 (gyerekek 2-5 éves) ÉS/VAGY
• Az empyéma radiográfiás bizonyítéka röntgenen vagy ultrahangon ÉS/VAGY
• Nagy, sűrű infiltrátum vagy lebenyes konszolidáció a mellkasröntgenen

Végleges atipikus bakteriális fertőzés:

• Pozitív PCR B. pertussis vagy B. parapertussis

Valószínű atipikus bakteriális fertőzés:

• Pozitív PCR M. pneumoniae

Meghatározatlan:

• Olyan esetek, amelyek nem felelnek meg a fenti feltételeknek

Vegyes vírusos-bakteriális fertőzés:

• A vírusos és bakteriális fertőzés kritériumainak megfelelő gyermekek

A hosszú távú szövődmények osztályozása:

A hosszú távú szövődményeket (asztma és a kórházi kezelést igénylő légúti fertőzések száma) a vizsgálat befejezését követő 3, 7 és 10 év elteltével értékelik az Országos Betegnyilvántartáshoz való hivatkozással. Az asztmát a J45 vagy ≥3 felírt inhalációs szteroidok, béta-2-agonisták vagy leukotrién antagonisták ICD-10-es diagnózisaként osztályozzák a Felírt Gyógyszerregiszter szerint.

Teljesítmény számítás:

A mintanagyság kiszámításához a vizsgálók az MxA-szintek értékelésére helyezték a hangsúlyt vírusos CAP esetén a bakteriális CAP/kontroll esetekkel összehasonlítva (I. vizsgálat). Két teljesítményszámítást végeztünk, egyet a vírusos CAP-ra és a bakteriális CAP-ra, egyet pedig a vírusos CAP-ra és a kontrollokra. A következő feltételezések születtek:

Az MxA-szint 500 µg/l-es különbségét a csoportok között klinikailag relevánsnak tekintették. A korábbi MxA-vizsgálatok alapján 1000-es, illetve 300-as szórást feltételeztünk a vírusos CAP és a bakteriális CAP/kontroll esetén.

0,05 (kétoldali) alfa-szintet használva 80%-os teljesítménnyel, további 20%-os hozzáadással a nem-paraméteres tesztelés és a többváltozós elemzések figyelembevétele érdekében minden csoportban (vírusos CAP, bakteriális CAP és kontrollok) 42 gyermek szükség van.

Annak biztosítására, hogy elegendő számú eset feleljen meg a vírusos és bakteriális CAP TREND definíciójának, a vírusos, illetve bakteriális CAP arányát (TREND definíció) kiszámítottuk korábbi tanulmányunkban, amely röntgenvizsgálattal igazolt CAP-ban szenvedő svéd gyermekeket vizsgált. Ezzel a vírusos és bakteriális CAP prevalenciáját 45%-ra, illetve 14%-ra becsülték. Ezért 300 esetre és 42 kontrollra lenne szükség a vírusos és bakteriális CAP-es esetek megfelelő összegyűjtésének biztosításához. A kutatók a vírusos CAP eseteit is szeretnék összehasonlítani olyan kontrollokkal, amelyek PCR-rel egy vagy több vírusra pozitívak. Korábbi vizsgálatunkban a tünetmentes gyermekek 35,4%-a pozitív egy vagy több vírusra. A megfelelő számú vírus-pozitív kontroll bevonása érdekében a vizsgálók célja 300 eset és 119 kontroll (42/0,354=119) bevonása a TREND-tanulmányba.

Etikai megfontolások:

A tanulmányt a Helsinki Nyilatkozat legújabb verziója és az egyén tiszteletben tartásának (8. cikk), az önrendelkezési jogának és a megalapozott döntéshozatalhoz való jogának (20., 21. és 22. cikk) alapelveivel összhangban végzik el. ) a kutatásban való részvételre vonatkozóan, mind a kutatás kezdetén, mind a kutatás során.

Jelentőség:

A TREND projekt eredményei fontos lépést jelenthetnek a klinikai CAP-ban szenvedő gyermekek ellátásának javításában. A jobb betegközeli differenciáldiagnózis előfeltétele a racionális antibiotikum-használatnak és a szükségtelen antibiotikumos kezelések csökkentésének. Az akut légúti fertőzéseket okozó kórokozók további jobb diagnosztizálása megkönnyíti a szülők számára a tanácsadást gyermekeik gondozására és jobb felügyeletére a társadalomban.