Studie zu Atemwegsinfektionen bei Kindern zur verbesserten Diagnostik (TREND)

Hintergrund: Virale und bakterielle Atemwegsinfektionen sind klinisch schwer zu unterscheiden, und viele Kinder mit Virusinfektionen werden unnötig mit Antibiotika behandelt, was zur Entwicklung und Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen beiträgt. Daher besteht ein Bedarf an neuen diagnostischen Point-of-Care-Tests, die virale von antibiotikapflichtigen bakteriellen Infektionen besser unterscheiden können, insbesondere bei Kindern mit Verdacht auf ambulant erworbene Pneumonie (CAP), und somit die Entscheidungsfindung von medizinischem Personal unterstützen und den rationellen Einsatz von Antibiotika zu verbessern.

Myxovirus-Resistenzprotein A (MxA) ist ein vielversprechender Biomarker für Virusinfektionen, aber keine Studien haben MxA bei Kindern mit CAP untersucht. Procalcitonin (PCT) wird als Biomarker für schwere bakterielle Infektionen verwendet, da das Protein als Reaktion auf Stress und systemische Infektionen schnell im Plasmaspiegel ansteigt. Es wurde berichtet, dass PCT im Vergleich zu CRP spezifischer für bakterielle Infektionen ist, aber es gibt widersprüchliche Daten zum klinischen Nutzen von PCT bei Kindern mit CAP.

Die Rolle von Viren und atypischen Bakterien bei GAP im Kindesalter wird zunehmend anerkannt. Jüngste Studien haben über eine zunehmende Inzidenz von B. pertussis berichtet, und es gab in Schweden in den letzten zehn Jahren mehrere Todesfälle bei zuvor gesunden Säuglingen im Zusammenhang mit Keuchhusten. Folglich besteht ein Bedarf an neuen ätiologischen Studien zu CAP im Kindesalter.

Die Echtzeit-PCR gilt derzeit als Goldstandard zum Nachweis von Atemwegsviren bei Kindern mit Atemwegsinfektionen. Dennoch ist die Bearbeitungszeit in der Regel lang und die Testergebnisse können selten für die Entscheidungsfindung über die Behandlung verwendet werden. Derzeit sind mehrere neue Antigen-basierte Point-of-Care-Tests für Atemwegsinfektionen auf dem Markt, einer davon ist das Multianalyte Point-of-Care Antigen Detection Test System (MariPOC®) Respi. Die Sensitivität für Respiratory Syncytial Virus (RSV) und Influenzavirus beträgt bis zu 90 % im Vergleich zur PCR, dem aktuellen Goldstandard der PCR, aber die Sensitivität für weniger verbreitete Atemwegsviren wie Metapneumovirus (hMPV), Parainfluenzavirus (PIV ), Coronavirus und Bocavirus sind unzureichend untersucht.

Die Rekombinase-Polymerase-Amplifikation (RPA) ist eine Nukleinsäure-Amplifikationsmethode, die keine Temperaturzyklen erfordert. Da die Testreaktion bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann, ist sie eine besonders interessante Methode für ressourcenbeschränkte Umgebungen, in denen der Bedarf an neuen diagnostischen Tests hoch ist.

Studien zu Langzeitergebnissen von radiologisch bestätigter bakterieller CAP haben gezeigt, dass die Krankheit mit einer späteren Entwicklung von Asthma und einer verminderten Lungenfunktion verbunden ist. Angesichts der laufenden Veränderungen in der Ätiologie der pädiatrischen CAP besteht Bedarf an neuen Studien zu Langzeitkomplikationen bei pädiatrischer CAP.

Gesamtziel:

Das übergeordnete Ziel der TREND-Studie ist die Verbesserung der Differentialdiagnose der bakteriellen und viralen Ätiologie bei Kindern unter 5 Jahren mit klinischer CAP.

Bestimmte Ziele:

• Bewertung der diagnostischen Genauigkeit von MxA für virale CAP (Teilstudie I)
• Untersuchung der Ätiologien bei Kindern mit CAP (Unterstudie II)
• Bewertung der Sensitivität und Spezifität des MariPOC® Respi-Tests im Vergleich zur PCR zum Nachweis von Atemwegsviren (Teilstudie III)
• Bewertung der Sensitivität und Spezifität eines neuartigen RPA-basierten Point-of-Care-Tests im Vergleich zur PCR zum Nachweis von Atemwegsviren (Teilstudie IV)
• Zur Beurteilung von Langzeitkomplikationen bei Kindern mit CAP (Teilstudie V)

Studiendesign:

Die TREND-Studie ist eine krankenhausbasierte prospektive Beobachtungsstudie an Kindern mit klinischer CAP mit asymptomatischen Kontrollen in der Notaufnahme des Sachs-Kinder- und Jugendkrankenhauses in Stockholm.

Falldefinition Kinder 1-59 Monate mit klinischer CAP nach WHO-Kriterien.

Bronchodilatator-Herausforderung:

Die Inhalation mit einem schnell wirkenden Bronchodilatator wird Kindern mit Keuchen und Einziehen verabreicht, um die Spezifität der klinischen CAP-Kriterien der WHO zu verbessern, wie vom PERCH-Studienteam vorgeschlagen. Behobene Einstiche nach Bronchodilatatorprovokation werden erfasst, aber nicht als Ausschlusskriterium betrachtet, um diese Patienten in einer Subanalyse ausschließen zu können.

Steuerungsdefinition:

Kinder im Alter von 1 bis 59 Monaten in der Kinder- und Jugendklinik Sachs, die wegen einer geringfügigen orthopädischen oder geringfügigen chirurgischen Erkrankung behandelt werden. Die Kontrolleltern werden 1-2 Wochen nach der Einschreibung per E-Mail/Telefon kontaktiert und gefragt, ob das Kind respiratorische Symptome entwickelt hat oder nicht. Es wird kein Matching durchgeführt, aber Anpassungen für Alter und Saison werden in den Analysen durchgeführt.

Probenahme:

Von allen Studienteilnehmern werden eine Kapillarblutprobe und Nasen-Rachen-Abstriche/Aspirate entnommen.

Mikrobiologische und biochemische Analysen:

MariPOC® Respi sowie eine Real-Time-PCR-Analyse (Nachweis: 16 Atemwegsviren sowie Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis und Mycoplasma pneumoniae) werden durchgeführt.

Biochemische Analysen:

Serum-MxA-, Procalcitonin- und CRP-Spiegel werden analysiert.

Studienvariablen:

Angaben zum Studiengegenstand, Anzahl der Geschwister, Krankheitstage, aktuelle Symptome, Impfungen, Antibiotikabehandlung, Medikamente, Grunderkrankungen, Vererbung für Asthma, frühere Krankenhausaufenthalte, kürzlicher Auslandsaufenthalt, Allergien, Rauchen, kürzliche Auslandsreisen, kürzlicher Kontakt mit Erkrankten Person, Stillzeit, Vorschule, Herkunft der Eltern und sozioökonomischer Status werden durch einen standardisierten Fragebogen erhoben, der auf früheren Studien basiert.

Klinische Parameter werden von dem Studienarzt registriert, der für das Screening/die Aufnahme der Patienten gemäß dem Studienprotokoll von PERCH verantwortlich ist. Einige der im PERCH-Protokoll enthaltenen klinischen Parameter sind im schwedischen Kontext sehr selten und um eine Überfrachtung des Fallberichtsformulars zu vermeiden, werden diese bei der Aufnahme nicht systematisch registriert. Informationen zu diesen Symptomen werden jedoch nachträglich aus den Krankenakten erhoben. Einige klinische Parameter werden in der Notaufnahme routinemäßig mehrfach erfasst. In diesen Fällen wird der extremste Wert (höchster Puls/Atemfrequenz/Körpertemperatur/etc. und niedrigste periphere Sauerstoffsättigung) während des Besuchs in der Notaufnahme bis zur Aufnahme erfasst. Informationen zu Aufnahme, Aufenthaltsdauer, radiologischen, klinischen Routineuntersuchungen, mikrobiologischen und chemischen Analysen, Behandlung, Entlassungsdiagnostik und Komplikationen werden nachträglich aus den Krankenakten erhoben.

Alle Studienteilnehmer werden mit dem Nationalen Impfregister verknüpft, um Informationen über frühere Impfungen zu sammeln. Um die Bewertung von Langzeitkomplikationen zu ermöglichen, werden die Studienteilnehmer auch mit dem Nationalen Patientenregister, dem Nationalen Sterberegister und dem Nationalen Register für verschriebene Arzneimittel verknüpft, um Entlassungsdiagnosen gemäß ICD-10 sowie verschriebene Medikamente zu sammeln.

Klassifikation der Krankheit:

Die Ätiologie wird basierend auf der klinischen Signifikanz der verschiedenen mikrobiologischen Tests in den oben genannten Studien als wahrscheinlich oder endgültig eingestuft. In TREND wird die Kombination aus wahrscheinlicher und definitiver Ätiologie in der Hauptanalyse verwendet, während Kinder mit definitiver Ätiologie in einer Unteranalyse separat bewertet werden.

Definitive Virusinfektion:

• PCR-positiv für Influenza, RS-Virus, Metapneumovirus oder Parainfluenzavirus

Wahrscheinliche Virusinfektion:

• PCR-positiv für Adenovirus
• PCR-positiv für Coronavirus, Rhinovirus, Bocavirus oder Enterovirus UND CRP < 20 UND gemeldetes Fieber > 24 h.

Definitive bakterielle Infektion:

• positive bakterielle Blutkultur im Blut oder Pleuraflüssigkeit
• positiver Pneumokokken-Antigentest in Pleuraflüssigkeit

Wahrscheinliche bakterielle Infektion:

• CRP >80 (Kinder ≤2 Jahre) / >120 (Kinder 2-5 Jahre) UND/ODER
• Röntgennachweis eines Empyems auf Röntgenbild oder Ultraschall UND/ODER
• Großes dichtes Infiltrat oder Lobärkonsolidierung im Röntgenthorax

Definitive atypische bakterielle Infektion:

• Positive PCR B. pertussis oder B. parapertussis

Wahrscheinliche atypische bakterielle Infektion:

• Positive PCR M. pneumoniae

Unbestimmt:

• Fälle, die keine der oben genannten Kriterien erfüllen

Viral-bakterielle Mischinfektion:

• Kinder, die sowohl die Kriterien für eine virale als auch für eine bakterielle Infektion erfüllen

Klassifizierung von Langzeitkomplikationen:

Langzeitkomplikationen (Asthma und Anzahl der krankenhauspflichtigen Atemwegsinfektionen) werden nach 3, 7 und 10 Jahren nach Studienabschluss durch Verknüpfung mit dem Nationalen Patientenregister bewertet. Asthma wird als ICD-10-Diagnose von J45 oder ≥ 3 Verschreibungen von Inhalationssteroiden, Beta-2-Agonisten oder Leukotrien-Antagonisten gemäß dem Register für verschriebene Arzneimittel klassifiziert.

Leistungsberechnung:

Für die Berechnung der Stichprobengröße konzentrierten sich die Forscher auf die Bewertung der MxA-Spiegel in Fällen mit viraler CAP im Vergleich zu Fällen mit bakterieller CAP/Kontrollen (Studie I). Es wurden zwei Leistungsberechnungen durchgeführt, eine für virales CAP gegenüber bakteriellem CAP und eine für virales CAP gegenüber Kontrollen. Folgende Annahmen wurden getroffen:

Ein Unterschied im MxA-Spiegel von 500 µg/l zwischen den Gruppen wurde als klinisch relevant erachtet. Basierend auf früheren Studien zu MxA wurde in Fällen mit viraler CAP bzw. bakterieller CAP/Kontrolle eine Standardabweichung von 1000 bzw. 300 angenommen.

Unter Verwendung eines Alpha-Niveaus von 0,05 (zweiseitig) bei einer Trennschärfe von 80 %, mit einem zusätzlichen Zusatz von 20 %, um nichtparametrische Tests und multivariate Analysen zu berücksichtigen, würden 42 Kinder in jeder Gruppe (virales CAP, bakterielles CAP und Kontrollen) dies tun benötigt werden.

Um sicherzustellen, dass genügend der eingeschlossenen Fälle die TREND-Definition von viraler und bakterieller CAP erfüllen, wurde der Anteil der viralen bzw. bakteriellen CAP (TREND-Definition) in unserer vorherigen Studie berechnet, in der schwedische Kinder mit röntgenverifizierter CAP bewertet wurden. Dadurch wurde die Prävalenz viraler und bakterieller CAP auf 45 % bzw. 14 % geschätzt. Daher wären 300 Fälle und 42 Kontrollen erforderlich, um eine ausreichende Sammlung von Fällen mit viraler bzw. bakterieller CAP sicherzustellen. Die Ermittler möchten auch Fälle mit viralem CAP mit Kontrollen vergleichen, die durch PCR positiv auf ein oder mehrere Viren getestet wurden. In unserer vorherigen Studie wurden 35,4 % der asymptomatischen Kinder positiv auf einen oder mehrere Viren getestet. Um eine ausreichende Zahl viruspositiver Kontrollen einzubeziehen, streben die Untersucher daher an, 300 Fälle und 119 Kontrollen (42/0,354=119) in die TREND-Studie einzubeziehen.

Ethische Überlegungen:

Die Studie wird in Übereinstimmung mit der neuesten Version der Deklaration von Helsinki und den Grundprinzipien der Achtung des Einzelnen (Artikel 8), seines Rechts auf Selbstbestimmung und des Rechts auf informierte Entscheidungen (Artikel 20, 21 und 22) durchgeführt ) bezüglich der Teilnahme an der Forschung, sowohl zu Beginn als auch im Verlauf der Forschung.

Bedeutung:

Die Erkenntnisse aus dem TREND-Projekt können ein wichtiger Schritt zur Verbesserung der Versorgung von Kindern mit klinischer CAP sein. Eine verbesserte patientennahe Differenzialdiagnostik ist eine Voraussetzung für einen rationalen Antibiotikaeinsatz und die Verringerung unnötiger Antibiotikabehandlungen. Eine weitere bessere Diagnose der Krankheitserreger, die akute Atemwegsinfektionen verursachen, erleichtert die Beratung der Eltern darüber, wie ihre Kinder versorgt werden sollten, und eine bessere Überwachung in der Gesellschaft.