Gemcitabin plus askorbát pro sarkom u dospělých

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
2. Stav výkonu ECOG ≤ 2

3. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy

   • Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:
   • hematologie:
   • Počet neutrofilů >1500/mm3
   • Počet krevních destiček > 100 000/mm3L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (povolená transfuze pro splnění způsobilosti)
   • Biochemie:
   • AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud je zvýšení transamináz způsobeno onemocněním
   • Alkalická fosfatáza < 5 x ULN
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
   • Celkový sérový vápník >/= LLN nebo pokud je vápník pod LLN, pak korigovaný vápník na sérový albumin by měl být >/= LLN
   • Sérový draslík ≥ LLN
   • Sodík v séru ≥ LLN
   • Sérový albumin ≥ LLN nebo 3 g/dl
4. Tolerujte infuzi 15 g askorbátu (screeningová dávka)
5. Základní MUGA nebo ECHO prováděné pouze u subjektů s předchozí expozicí doxorubicinu. Test musí prokázat LVEF ≥ spodní hranici ústavního normálu.
6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního podání studované léčby a musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce, z nichž jedna je bariérová během studie a 3 měsíce po poslední podávání studovaného léku
7. Jakýkoli pacient s diagnózou lokálně pokročilého, neresekabilního nebo metastatického sarkomu měkkých tkání nebo kostí (kromě GIST a Kaposiho) z jakéhokoli místa. Minimálně 1 předchozí chemoterapeutický režim, včetně adjuvantní a neoadjuvantní terapie pro léčbu sarkomu. Pacienti způsobilí pro léčbu antracykliny by měli dříve dostávat režim obsahující antracykliny. Pacienti, kteří odmítají léčbu antracykliny nebo nejsou vhodní pro léčbu antracykliny, mohou být zvažováni pro tento protokol jako léčbu první volby. Pacienti s diagnózou liposarkomu by také měli dostávat eribulin, pokud před eribulinem dostávali léčbu na bázi antracyklinů. Pacienti s diagnózou myxoidního liposarkomu by měli dostávat trabektedin. Pacienti s angiosarkomem by měli dostávat buď taxol, nebo docetaxel. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň 1 léze ≥ 1 cm v největším rozměru.
8. Pacienti s metastatickými kostními sarkomy, u kterých selhaly všechny dostupné terapie, které prokázaly klinický přínos. Dostupné terapie zahrnují, ale bez omezení, methotrexát, adriamycin a cisplatinu pro osteosarkom a vinkristin, adriamycin a Cytoxan, ifosfamid, etoposid (VAC/IE) pro Ewingův sarkom.
9. Předchozí expozice gemcitabinu bude povolena pouze v případě, že nedojde k žádné zbytkové toxicitě z předchozí léčby. Toxicita musí být před studií hodnocena jako 0 nebo 1.
10. Pacienti museli mít progresi onemocnění během nebo po jejich posledním léčebném režimu nebo při prvním výskytu lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického onemocnění.

Kritéria vyloučení:

1. Nedostatek G6PD (glukóza-6-fosfátdehydrogenázy).
2. New York Heart Association (NYHA) stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání (viz příloha E)
3. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před 1. dnem
4. Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem
5. Známé onemocnění CNS, kromě léčených mozkových metastáz: Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako bez známek progrese nebo krvácení po léčbě a bez pokračující potřeby dexametazonu, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během období screeningu. Antikonvulziva (stabilní dávka) jsou povolena. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku (WBRT), radiochirurgii (RS; Gamma Knife, LINAC nebo ekvivalent) nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 3 měsíců před 1. dnem budou vyloučeni
6. Aktivní příjem inzulinu nebo vyžadování monitorování glykémie z prstu v době infuze askorbátu (pokud není udělena výjimka sponzorem IND, lékařským monitorem a PI).
7. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem
8. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
9. Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace. Použití účinných prostředků antikoncepce (muži i ženy) u osob ve fertilním věku
10. Pacienti, kteří užívají následující léky a nemohou lék substituovat: flekainid, metadon, amfetaminy, chinidin a chlorpropamid. Vysoké dávky kyseliny askorbové mohou ovlivnit acidifikaci moči a v důsledku toho mohou ovlivnit rychlost clearance těchto léků.
11. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy
12. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo jakýkoli hodnocený lék < 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
13. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
14. Současné užívání jakékoli protinádorové terapie nebo radiační terapie. Paliativní radiační terapie necílových lézí je povolena.
15. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou WOCBP, nepoužívající dvojitou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod musí být kondom.
16. Pacientky s anamnézou jiné primární malignity během 2 let, jiné než kurativní CIS děložního čípku nebo bazální či spinocelulární karcinom kůže
17. Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV); základní testování na HIV není vyžadováno. Vysoká dávka kyseliny askorbové je známým induktorem CYP450 3A4, což má za následek nižší sérové ​​hladiny antiretrovirových léků.
18. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas.
19. Pacienti s nádory GIST a Kaposiho sarkomem jsou vyloučeni.
20. Pacienti s anamnézou více než jednoho symptomatického oxalátového kamene za posledních 6 měsíců nebo viditelným kamenem v ledvině nebo močovodu při screeningovém CT vyšetření.