Gemcitabine Plus Ascorbate per il sarcoma negli adulti

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
2. Performance Status ECOG di ≤ 2

3. Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita

   • I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:
   • Ematologia:
   • Conta dei neutrofili >1500/mm3
   • Conta piastrinica > 100.000/mm3L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (trasfusione per soddisfare l'idoneità consentita)
   • Biochimica:
   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se l'innalzamento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia
   • Fosfatasi alcalina < 5 x ULN
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
   • Calcio sierico totale >/= LLN o se il calcio è inferiore a LLN, il calcio corretto per l'albumina sierica deve essere >/= LLN
   • Potassio sierico ≥ LLN
   • Na sierico ≥ LLN
   • Albumina sierica ≥ LLN o 3 g/dl
4. Tollera un'infusione di 15 g di ascorbato (dose di screening)
5. MUGA o ECHO al basale eseguiti solo in soggetti con precedente esposizione a doxorubicina. Il test deve dimostrare LVEF ≥ il limite inferiore del normale istituzionale.
6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio e devono essere disposte a utilizzare due metodi contraccettivi, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultimo somministrazione del farmaco in studio
7. Qualsiasi paziente con diagnosi di sarcoma dei tessuti molli o osseo localmente avanzato, non resecabile o metastatico (eccetto GIST e Kaposi) da qualsiasi sito. Almeno 1 precedente regime chemioterapico, inclusa la terapia adiuvante e neo-adiuvante per il trattamento del sarcoma. I pazienti idonei per un'antraciclina devono aver ricevuto un precedente regime contenente antraciclina. I pazienti che rifiutano o non sono idonei al trattamento con antracicline possono essere considerati per questo protocollo come trattamento di prima linea. I pazienti con diagnosi di liposarcoma dovrebbero aver ricevuto eribulina anche se avevano ricevuto una terapia a base di antracicline prima di eribulina. I pazienti con diagnosi di liposarcoma mixoide avrebbero dovuto ricevere trabectedina. I pazienti con angiosarcoma avrebbero dovuto ricevere taxolo o docetaxel. I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come almeno 1 lesione ≥ 1 cm nella dimensione massima.
8. Pazienti con sarcomi ossei metastatici che hanno fallito tutte le terapie disponibili che hanno dimostrato benefici clinici. Le terapie disponibili includono, ma non solo, metotrexato, adriamicina e cisplatino per l'osteosarcoma e vincristina, adriamicina e citoxan, ifosfamide, etoposide (VAC/IE) per il sarcoma di Ewing.
9. L'esposizione precedente alla gemcitabina sarà consentita solo se non vi è alcuna tossicità residua da trattamenti precedenti. La tossicità deve essere classificata come 0 o 1 prima dello studio.
10. I pazienti devono aver avuto una progressione della malattia durante o dopo il loro regime di trattamento più recente o alla presentazione per la prima volta di malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica.

Criteri di esclusione:

1. Deficit di G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi).
2. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice E)
3. Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1
4. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del Giorno 1
5. Malattia nota del SNC, ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate: le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento e senza necessità continua di desametasone, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante il periodo di screening. Sono consentiti anticonvulsivanti (dose stabile). Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello (WBRT), la radiochirurgia (RS; Gamma Knife, LINAC o equivalente) o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. Saranno esclusi i pazienti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 3 mesi prima del Giorno 1
6. Ricevere attivamente insulina o richiedere il monitoraggio della glicemia da polpastrello al momento dell'infusione di ascorbato (a meno che non venga concessa un'eccezione dallo sponsor IND, dal monitor medico e dal PI).
7. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del Giorno 1
8. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
9. Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento. Uso di efficaci mezzi contraccettivi (uomini e donne) in soggetti in età fertile
10. Pazienti che assumono i seguenti farmaci e non possono avere una terapia sostitutiva: flecainide, metadone, anfetamine, chinidina e clorpropamide. L'acido ascorbico ad alte dosi può influenzare l'acidificazione delle urine e, di conseguenza, può influenzare i tassi di clearance di questi farmaci.
11. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate
12. - Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o qualsiasi farmaco sperimentale <2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
13. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
14. Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia. È consentita la radioterapia palliativa su lesioni non bersaglio.
15. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi deve essere un preservativo.
16. Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario entro 2 anni diverso dal CIS della cervice trattato in modo curativo o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
17. Pazienti con positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); non è richiesto il test di base per l'HIV. L'acido ascorbato ad alte dosi è un noto induttore del CYP450 3A4, che si traduce in livelli sierici più bassi di farmaci antiretrovirali.
18. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.
19. Sono esclusi i pazienti con tumori GIST e Sarcoma di Kaposi.
20. Pazienti con storia di più di un calcolo di ossalato sintomatico negli ultimi 6 mesi o calcolo visibile nel rene o nell'uretere alla scansione TC di screening.