Gemcitabine Plus Ascorbate pour le sarcome chez les adultes

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
2. Statut de performance ECOG de ≤ 2

3. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution

   • Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :
   • Hématologie:
   • Nombre de neutrophiles > 1 500/mm3
   • Numération plaquettaire > 100 000/mm3L
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusion pour répondre à l'éligibilité autorisée)
   • Biochimie:
   • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN si l'élévation des transaminases est due à l'implication de la maladie
   • Phosphatase alcaline < 5 x LSN
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 50 ml/min
   • Calcium sérique total >/= LLN ou si le calcium est inférieur à LLN, le calcium corrigé pour l'albumine sérique doit être >/= LLN
   • Potassium sérique ≥ LIN
   • Na sérique ≥ LIN
   • Albumine sérique ≥ LLN ou 3g/dl
4. Tolérer une infusion d'ascorbate de 15 g (dose de dépistage)
5. MUGA ou ECHO de base effectués uniquement chez les sujets ayant déjà été exposés à la doxorubicine. Le test doit démontrer FEVG ≥ la limite inférieure de la normale institutionnelle.
6. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration du traitement à l'étude et doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière étudier l'administration des médicaments
7. Tout patient avec un diagnostic de sarcome des tissus mous ou osseux localement avancé, non résécable ou métastatique (sauf GIST et Kaposi) de n'importe quel site. Au moins 1 régime de chimiothérapie antérieur, y compris une thérapie adjuvante et néo-adjuvante pour le traitement du sarcome. Les patients éligibles pour une anthracycline doivent avoir reçu un traitement préalable contenant de l'anthracycline. Les patients qui refusent ou ne sont pas éligibles au traitement par anthracycline peuvent être considérés pour ce protocole comme traitement de première intention. Les patients ayant reçu un diagnostic de liposarcome doivent également avoir reçu de l'éribuline s'ils ont reçu un traitement à base d'anthracyclines avant l'éribuline. Les patients avec un diagnostic de liposarcome myxoïde doivent avoir reçu de la trabectédine. Les patients atteints d'angiosarcome doivent avoir reçu soit du taxol, soit du docétaxel. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme au moins 1 lésion ≥ 1 cm dans la plus grande dimension.
8. Patients atteints de sarcomes osseux métastatiques qui ont échoué à tous les traitements disponibles ayant démontré un bénéfice clinique. Les thérapies disponibles comprennent, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, l'adriamycine et le cisplatine pour l'ostéosarcome et la vincristine, l'adriamycine et le cytoxan, l'ifosfamide, l'étoposide (VAC/IE) pour le sarcome d'Ewing.
9. Une exposition antérieure à la Gemcitabine ne sera autorisée que s'il n'y a pas de toxicité résiduelle des traitements antérieurs. La toxicité doit être notée 0 ou 1 avant l'étude.
10. Les patients doivent avoir eu une progression de la maladie pendant ou après leur traitement le plus récent ou lors de la première présentation d'une maladie localement avancée non résécable ou métastatique.

Critère d'exclusion:

1. Déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase)
2. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe E)
3. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le jour 1
4. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour 1
5. Maladie connue du SNC, à l'exception des métastases cérébrales traitées : les métastases cérébrales traitées sont définies comme ne présentant aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement et aucun besoin continu de dexaméthasone, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de dépistage. Les anticonvulsivants (dose stable) sont autorisés. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier (WBRT), la radiochirurgie (RS ; Gamma Knife, LINAC ou équivalent) ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 3 mois précédant le jour 1 seront exclus
6. Recevoir activement de l'insuline ou nécessitant une surveillance de la glycémie au bout du doigt au moment de la perfusion d'ascorbate (sauf si une exception est accordée par le promoteur de l'IND, le moniteur médical et le PI).
7. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme de l'aorte, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1
8. Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
9. Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement. Utilisation de moyens de contraception efficaces (hommes et femmes) chez les sujets en âge de procréer
10. Les patients qui prennent les médicaments suivants et qui ne peuvent pas avoir de substitution : flécaïnide, méthadone, amphétamines, quinidine et chlorpropamide. L'acide ascorbique à haute dose peut affecter l'acidification de l'urine et, par conséquent, peut affecter les taux de clairance de ces médicaments.
11. Autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes
12. Patients ayant reçu une chimiothérapie ou tout médicament expérimental < 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.
13. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
14. Utilisation concomitante de toute thérapie anticancéreuse ou radiothérapie. La radiothérapie palliative des lésions non ciblées est autorisée.
15. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes doit être un préservatif.
16. Patientes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 2 ans autres que le CIS du col de l'utérus traité curativement ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
17. Patients dont la positivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est connue ; le test de base pour le VIH n'est pas nécessaire. L'acide ascorbate à haute dose est un inducteur connu du CYP450 3A4, ce qui entraîne une baisse des taux sériques de médicaments antirétroviraux.
18. Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable.
19. Les patients atteints de tumeurs GIST et de sarcome de Kaposi sont exclus.
20. Patients ayant des antécédents de plus d'un calcul d'oxalate symptomatique au cours des 6 derniers mois ou calcul visible dans le rein ou l'uretère lors d'une tomodensitométrie de dépistage.