Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomid a Low Dose Dexamethason (DKRd) u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikovaný, dříve neléčený myelom vyžadující systémovou chemoterapii

  • Předchozí léčba hyperkalcémie nebo komprese míchy nebo aktivního a/nebo agresivně progredujícího myelomu pomocí kortikosteroidů nebo režimů na bázi lenalidomidu nebo bortezomibu nediskvalifikuje pacienta (léčebná dávka by neměla překročit ekvivalent 160 mg dexametazonu za 4 týdny nebo ne více než 1 cyklus inhibitoru proteazomu / terapie na bázi imunomodulace)

• Způsobilí jsou jak transplantovaní, tak netransplantační kandidáti.
• Diagnostika symptomatického mnohočetného myelomu podle současných jednotných kritérií International Myelom Working Group (IMWG) před zahájením léčby
• Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni (BM) ≥ 10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu

• Měřitelné onemocnění před počáteční léčbou, jak je indikováno jedním nebo více z následujících:

  • Sérový M-protein ≥ 1 g/dl
  • M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin
  • Pokud se elektroforéza sérových proteinů považuje za nespolehlivá pro rutinní měření M-proteinu, pak jsou přijatelné kvantitativní hladiny imunoglobulinů
  • Sérum freelite měřitelné onemocnění podle aktuálních kritérií IMWG
• Při vstupu do studie bude vyžadován vzorek kostní dřeně; dostupný vzorek DNA z preindukční BM bude použit pro kalibrační krok pro hodnocení MRD genovým sekvenováním.
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Přiměřená funkce jater, bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) a aspirátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, hemoglobin ≥ 8 g/dl, počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l.
• Vypočtená clearance kreatininu (podle Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min nebo sérový kreatinin pod 2 g/dl
• Žena ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby lenalidomidem 2 negativní těhotenské testy.
• Žena ve fertilním věku musí souhlasit se současným užíváním 2 spolehlivých forem antikoncepce nebo s praktikováním úplné abstinence od heterosexuálního styku během následujících období souvisejících s touto studií: 1) alespoň 28 dní před zahájením léčby lenalidomidem; 2) při účasti ve studii; a 3) po dobu alespoň 30 dnů po přerušení studie.
• Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během sexuálního kontaktu se ženami ve fertilním věku během účasti ve studii a po dobu alespoň 90 dnů po přerušení studie, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
• Všichni účastníci studie v USA musí mít souhlas a registraci do povinného programu Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS®) a musí být ochotni a schopni splnit požadavky Revlimid REMS®.
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Křehcí netransplantační kandidáti, definovaní jako v Palumbo et al, Blood 2015.
• Nesekreční nebo hyposekreční mnohočetný myelom před počáteční léčbou definovaný jako <1,0 g/dl M-proteinu v séru, <200 mg/24 hod. M-protein v moči a žádné měřitelné onemocnění podle IMWG od Freelite.
• POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
• Amyloidóza
• Plazmatická leukémie
• Waldenströmova makroglobulinémie nebo myelom produkující imunoglobulin M (IgM)
• Radioterapie na více místech nebo imunoterapie během 4 týdnů před zahájením protokolární léčby (lokalizovaná radioterapie na jednom místě alespoň 1 týden před zahájením je přípustná)
• Účast ve výzkumné terapeutické studii během 3 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva (t1/2) před první dávkou, podle toho, která doba je delší
• Potenciální subjekty s důkazem progresivního onemocnění podle kritérií IMWG
• Pacienti neschopní tolerovat daratumumab, karfilzomib, lenalidomid nebo dexamethason
• Periferní neuropatie ≥ 2. stupeň při screeningu
• Průjem > 1. stupně při absenci antidiaroik
• Postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Březí nebo kojící samice
• Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů před první dávkou.
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému
• Předcházející nebo souběžná plicní embolie

• Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)

  • Známá nebo suspektní chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu
  • Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současnosti má nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Všimněte si, že do studie jsou povoleni jedinci, kteří v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma.
• QT interval elektrokardiografu s korekcí frekvence (QTc) > 470 ms na 12svodovém EKG během screeningu
• Nekontrolovaná hypertenze nebo diabetes
• Akutní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během dvou týdnů před první dávkou
• Známá séropozitivní nebo aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Způsobilí jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B.
• Nehematologická malignita nebo nemyelomová hematologická malignita během posledních 3 let s výjimkou a) adekvátně léčeného bazocelulárního, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu štítné žlázy, karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu prostaty < Gleason stupeň 6 se stabilním prostatickým specifickým antigenem úrovně nebo rakoviny považované za vyléčené samotnou chirurgickou resekcí
• Jakékoli klinicky významné onemocnění nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost subjektu dát informovaný souhlas.