Daratumumab, carfilzomib, lénalidomide et dexaméthasone à faible dose (DKRd) dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• Myélome nouvellement diagnostiqué et non traité auparavant nécessitant une chimiothérapie systémique

  • Le traitement antérieur d'une hypercalcémie ou d'une compression de la moelle épinière ou d'un myélome actif et/ou évoluant de manière agressive avec des corticostéroïdes ou des régimes à base de lénalidomide ou de bortézomib ne disqualifie pas le patient (la dose de traitement ne doit pas dépasser l'équivalent de 160 mg de dexaméthasone sur une période de 4 semaines ou pas plus d'un cycle d'inhibiteur de protéasome/thérapie basée sur l'immunomodulation)

• Les candidats greffés et non greffés sont éligibles.
• Diagnostic du myélome multiple symptomatique selon les critères uniformes actuels de l'International Myeloma Working Group (IMWG) avant le traitement initial
• Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse (BM) ≥ 10 % ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie

• Maladie mesurable, avant le traitement initial, comme indiqué par un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Protéine M sérique ≥ 1 g/dL
  • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures
  • Si l'électrophorèse des protéines sériques n'est pas jugée fiable pour la mesure de routine des protéines M, les taux quantitatifs d'immunoglobuline sont acceptables
  • Maladie mesurable freelite sérique selon les critères actuels de l'IMWG
• Un spécimen de moelle osseuse sera requis à l'entrée dans l'étude ; L'échantillon d'ADN disponible à partir de BM de pré-induction sera utilisé pour l'étape d'étalonnage pour l'évaluation de la MRD par séquençage de gènes.
• Hommes et femmes ≥ 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Fonction hépatique adéquate, avec bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et aspiration aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL, numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L.
• Clairance de la créatinine calculée (par Cockroft-Gault) ≥ 50 mL/min ou créatinine sérique inférieure à 2 g/dL
• La femme en âge de procréer doit avoir 2 tests de grossesse négatifs avant de commencer le lénalidomide.
• La femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser simultanément 2 formes fiables de contraception ou de pratiquer l'abstinence complète de rapports hétérosexuels pendant les périodes suivantes liées à cette étude : 1) pendant au moins 28 jours avant de commencer le lénalidomide ; 2) lors de la participation à l'étude ; et 3) pendant au moins 30 jours après l'arrêt de l'étude.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec des femmes en âge de procréer tout en participant à l'étude et pendant au moins 90 jours après l'arrêt de l'étude même s'il a subi une vasectomie réussie.
• Tous les participants à l'étude aux États-Unis doivent avoir consenti et être inscrits au programme obligatoire Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS®) et être disposés et capables de se conformer aux exigences de Revlimid REMS®.
• Consentement éclairé écrit volontaire.

Critère d'exclusion:

• Candidats fragiles non transplantés, définis comme dans Palumbo et al, Blood 2015.
• Myélome multiple non sécrétoire ou hyposécrétoire, avant le traitement initial défini comme <1,0 g/dL de protéine M dans le sérum, <200 mg/24 h de protéine M dans l'urine et aucune maladie mesurable selon IMWG par Freelite.
• Syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)
• Amylose
• Leucémie à plasmocytes
• Macroglobulinémie de Waldenström ou myélome producteur d'immunoglobuline M (IgM)
• Radiothérapie sur plusieurs sites ou immunothérapie dans les 4 semaines avant le début du protocole de traitement (la radiothérapie localisée sur un seul site au moins 1 semaine avant le début est autorisée)
• Participation à une étude thérapeutique expérimentale dans les 3 semaines ou dans les 5 demi-vies du médicament (t1/2) avant la première dose, selon la durée la plus longue
• Sujets potentiels présentant des signes de progression de la maladie selon les critères de l'IMWG
• Patients incapables de tolérer le daratumumab, le carfilzomib, le lénalidomide ou la dexaméthasone
• Neuropathie périphérique ≥ Grade 2 au dépistage
• Diarrhée > Grade 1 en l'absence d'antidiarrhéiques
• Atteinte du système nerveux central (SNC)
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la première dose.
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active
• Embolie pulmonaire antérieure ou concomitante

• Asthme persistant modéré ou sévère connu ou maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue

  • Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue ou suspectée avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite
  • Asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années, ou souffre actuellement d'asthme non contrôlé de toute classification. Notez que les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.
• Intervalle QT corrigé en fréquence de l'électrocardiographe (QTc) > 470 msec sur un ECG à 12 dérivations pendant le dépistage
• Hypertension ou diabète non contrôlé
• Infection aiguë nécessitant des antibiotiques systémiques, des antiviraux ou des antifongiques dans les deux semaines précédant la première dose
• Séropositif connu ou infection virale active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients qui sont séropositifs à cause du vaccin contre le virus de l'hépatite B sont éligibles.
• Malignité non hématologique ou malignité hématologique autre qu'un myélome au cours des 3 dernières années, sauf a) cancer basocellulaire, épidermoïde de la peau, cancer de la thyroïde, carcinome in situ du col de l'utérus ou cancer de la prostate < Gleason Grade 6 avec antigène spécifique de la prostate stable niveaux ou cancer considéré comme guéri par la résection chirurgicale seule
• Toute maladie ou condition médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité d'un sujet à donner son consentement éclairé.