Daratumumab, karfilzomib, lenalidomid i deksametazon w małej dawce (DKRd) w nowo rozpoznanym szpiczaku mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Nowo rozpoznany, wcześniej nieleczony szpiczak wymagający chemioterapii ogólnoustrojowej

  • Wcześniejsze leczenie hiperkalcemii lub ucisku rdzenia kręgowego lub aktywnego i/lub agresywnie postępującego szpiczaka za pomocą kortykosteroidów lub lenalidomidu lub schematów opartych na bortezomibie nie dyskwalifikuje pacjenta (dawka lecznicza nie powinna przekraczać równowartości 160 mg deksametazonu w okresie 4 tygodni lub nie więcej niż 1 cykl inhibitora proteasomu / terapii immunomodulacyjnej)

• Kwalifikują się zarówno kandydaci do przeszczepu, jak i kandydaci bez przeszczepu.
• Rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego zgodnie z aktualnymi jednolitymi kryteriami International Myeloma Working Group (IMWG) przed rozpoczęciem leczenia
• Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym (BM) ≥ 10% lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją

• Mierzalna choroba, przed początkowym leczeniem, na co wskazuje jedno lub więcej z poniższych:

  • Białko M w surowicy ≥ 1 g/dl
  • Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
  • Jeśli elektroforeza białek surowicy jest uważana za niewiarygodną w rutynowym pomiarze białka M, dopuszczalne są ilościowe poziomy immunoglobulin
  • Wymierna choroba w surowicy freelite zgodnie z aktualnymi kryteriami IMWG
• Próbka szpiku kostnego będzie wymagana przy rozpoczęciu badania; dostępna próbka DNA z preindukcji BM zostanie wykorzystana do etapu kalibracji oceny MRD przez sekwencjonowanie genów.
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Odpowiednia czynność wątroby ze stężeniem bilirubiny ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) i aminotransferazą aspiranową (AST) i aminotransferazą alaninową (ALT) ≤ 3 x GGN
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, hemoglobina ≥ 8 g/dl, liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
• Obliczony klirens kreatyniny (metodą Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 2 g/dl
• Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć 2 negatywne testy ciążowe przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem.
• Kobieta w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji lub całkowitą abstynencję od stosunków heteroseksualnych w następujących okresach czasu związanych z tym badaniem: 1) przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem; 2) podczas udziału w badaniu; oraz 3) przez co najmniej 30 dni po przerwaniu badania.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 90 dni po przerwaniu badania, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię.
• Wszyscy uczestnicy badania w USA muszą wyrazić zgodę i zarejestrować się w obowiązkowym programie Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS®) oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań Revlimid REMS®.
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

• Słabi kandydaci do przeszczepu, zdefiniowani jak w Palumbo i in., Blood 2015.
• Szpiczak mnogi niewydzielniczy lub hiposekrecyjny, przed początkowym leczeniem zdefiniowany jako <1,0 g/dl białka M w surowicy, <200 mg/24 h białka M w moczu i brak mierzalnej choroby zgodnie z IMWG przez Freelite.
• Zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne)
• amyloidoza
• Białaczka plazmocytowa
• Makroglobulinemia Waldenströma lub szpiczak wytwarzający immunoglobuliny (IgM)
• Radioterapia do wielu miejsc lub immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia protokołowego (dopuszczalna jest radioterapia miejscowa do jednego miejsca co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem)
• Udział w eksperymentalnym badaniu terapeutycznym w ciągu 3 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (t1/2) przed podaniem pierwszej dawki, w zależności od tego, który czas jest dłuższy
• Potencjalni pacjenci z objawami postępującej choroby zgodnie z kryteriami IMWG
• Pacjenci nietolerujący daratumumabu, karfilzomibu, lenalidomidu lub deksametazonu
• Neuropatia obwodowa ≥ 2. stopnia w badaniu przesiewowym
• Biegunka > stopnia 1. przy braku leków przeciwbiegunkowych
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Samice w ciąży lub karmiące
• Duża operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia
• Wcześniejsza lub współistniejąca zatorowość płucna

• Rozpoznana umiarkowana lub ciężka uporczywa astma lub znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

  • Rozpoznana lub podejrzewana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) <50% wartości należnej normy
  • Umiarkowana lub ciężka astma uporczywa w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie ma niekontrolowaną astmę dowolnej klasyfikacji. Należy zauważyć, że do badania dopuszczono pacjentów, którzy obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną łagodną astmę przewlekłą.
• Skorygowany częstość odstępu QT elektrokardiografu (QTc) > 470 ms na 12-odprowadzeniowym EKG podczas badania przesiewowego
• Niekontrolowane nadciśnienie lub cukrzyca
• Ostra infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką
• Znane seropozytywne lub czynne zakażenie wirusowe ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, kwalifikują się.
• Niehematologiczny nowotwór złośliwy lub nieszpiczakowy nowotwór układu krwiotwórczego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem a) odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry, raka tarczycy, raka in situ szyjki macicy lub raka gruczołu krokowego < 6. stopnia według Gleasona ze stabilnym swoistym antygenem gruczołu krokowego poziomów lub raka uważanego za wyleczony przez samą resekcję chirurgiczną
• Każda klinicznie istotna choroba lub stan chorobowy, który w opinii badacza może zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody.