Daratumumab, carfilzomib, lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (DKRd) en mieloma múltiple recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Mieloma recién diagnosticado, no tratado previamente que requiere quimioterapia sistémica

  • El tratamiento previo de hipercalcemia o compresión de la médula espinal o mieloma activo y/o progresivamente progresivo con corticosteroides o regímenes basados ​​en lenalidomida o bortezomib no descalifica al paciente (la dosis de tratamiento no debe exceder el equivalente a 160 mg de dexametasona en un período de 4 semanas o no más de 1 ciclo de inhibidor de proteosoma/terapia basada en inmunomoduladores)

• Tanto los candidatos para trasplante como los que no lo son son elegibles.
• Diagnóstico de mieloma múltiple sintomático según los criterios uniformes del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG) antes del tratamiento inicial
• Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea (MO) ≥ 10 % o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia

• Enfermedad medible, antes del tratamiento inicial según lo indicado por uno o más de los siguientes:

  • Proteína M sérica ≥ 1 g/dL
  • Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas
  • Si se considera que la electroforesis de proteínas séricas no es confiable para la medición rutinaria de proteína M, entonces los niveles cuantitativos de inmunoglobulina son aceptables.
  • Enfermedad medible de freelite en suero según los criterios actuales del IMWG
• Se requerirá una muestra de médula ósea al ingresar al estudio; La muestra de ADN disponible de BM previa a la inducción se utilizará para el paso de calibración para la evaluación de MRD mediante secuenciación de genes.
• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Función hepática adecuada, con bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) y aspirado de aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L, hemoglobina ≥ 8 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L.
• Depuración de creatinina calculada (mediante Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min o creatinina sérica inferior a 2 g/dl
• La mujer en edad fértil debe tener 2 pruebas de embarazo negativas antes de iniciar lenalidomida.
• La mujer en edad fértil debe aceptar usar 2 formas confiables de anticoncepción simultáneamente o practicar la abstinencia total de relaciones heterosexuales durante los siguientes períodos relacionados con este estudio: 1) durante al menos 28 días antes de comenzar con lenalidomida; 2) mientras participaba en el estudio; y 3) durante al menos 30 días después de la interrupción del estudio.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un condón de látex durante el contacto sexual con mujeres en edad fértil mientras participan en el estudio y durante al menos 90 días después de la interrupción del estudio, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
• Todos los participantes del estudio en los EE. UU. deben estar autorizados y registrados en el programa obligatorio Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS®) y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de Revlimid REMS®.
• Consentimiento informado voluntario por escrito.

Criterio de exclusión:

• Candidatos no trasplantados frágiles, definidos como en Palumbo et al, Blood 2015.
• Mieloma múltiple no secretor o hiposecretor, definido antes del tratamiento inicial como <1,0 g/dL de proteína M en suero, <200 mg/24 h de proteína M en orina y sin enfermedad medible según IMWG de Freelite.
• Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)
• Amilosis
• Leucemia de células plasmáticas
• Macroglobulinemia de Waldenström o mieloma productor de inmunoglobulina M (IgM)
• Radioterapia en sitios múltiples o inmunoterapia dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento del protocolo (se permite la radioterapia localizada en un solo sitio al menos 1 semana antes del inicio)
• Participación en un estudio terapéutico de investigación dentro de las 3 semanas o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (t1/2) antes de la primera dosis, el tiempo que sea mayor
• Sujetos potenciales con evidencia de enfermedad progresiva según los criterios del IMWG
• Pacientes que no pueden tolerar daratumumab, carfilzomib, lenalidomida o dexametasona
• Neuropatía periférica ≥ Grado 2 en la selección
• Diarrea > grado 1 en ausencia de antidiarreicos
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC)
• Hembras gestantes o lactantes
• Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis.
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción
• Embolismo pulmonar previo o concurrente

• Asma persistente moderada o grave conocida o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida

  • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida o sospechada con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% del valor normal previsto
  • Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio.
• Intervalo QT corregido por frecuencia del electrocardiógrafo (QTc) > 470 ms en un ECG de 12 derivaciones durante la detección
• Hipertensión o diabetes no controlada
• Infección aguda que requiere antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis
• Seropositivo conocido o infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes que son seropositivos debido a la vacuna contra el virus de la hepatitis B son elegibles.
• Neoplasia maligna no hematológica o neoplasia maligna hematológica no mieloma en los últimos 3 años, excepto a) cáncer de piel de células basales, células escamosas, cáncer de tiroides, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de próstata tratados adecuadamente < Gleason Grado 6 con antígeno prostático específico estable niveles o cáncer que se considera curado solo con resección quirúrgica
• Cualquier enfermedad o condición médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo o la capacidad de un sujeto para dar su consentimiento informado.