Daratumumab, carfilzomib, lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (DKRd) nel mieloma multiplo di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Mieloma di nuova diagnosi, non trattato in precedenza, che richiede chemioterapia sistemica

  • Il precedente trattamento dell'ipercalcemia o della compressione del midollo spinale o del mieloma attivo e/o in progressione aggressiva con corticosteroidi o regimi a base di lenalidomide o bortezomib non squalifica il paziente (la dose di trattamento non deve superare l'equivalente di 160 mg di desametasone in un periodo di 4 settimane o non più di 1 ciclo di inibitore del proteasoma/terapia immunomodulante)

• Sono ammissibili sia i candidati al trapianto che quelli non trapiantati.
• Diagnosi di mieloma multiplo sintomatico secondo gli attuali criteri uniformi dell'International Myeloma Working Group (IMWG) prima del trattamento iniziale
• Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo (BM) ≥ 10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia

• Malattia misurabile, prima del trattamento iniziale come indicato da uno o più dei seguenti:

  • Proteina M sierica ≥ 1 g/dL
  • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore
  • Se si ritiene che l'elettroforesi delle proteine ​​sieriche non sia affidabile per la misurazione di routine della proteina M, allora i livelli quantitativi di immunoglobuline sono accettabili
  • Malattia misurabile da freelite sierica secondo gli attuali criteri IMWG
• Campione di midollo osseo sarà richiesto all'ingresso nello studio; il campione di DNA disponibile dal BM pre-induzione verrà utilizzato per la fase di calibrazione per la valutazione della MRD mediante sequenziamento genico.
• Maschi e femmine ≥ 18 anni di età
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Funzionalità epatica adeguata, con bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e aminotransferasi aspirata (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, emoglobina ≥ 8 g/dL, conta piastrinica ≥ 75 x 109/L.
• Clearance della creatinina calcolata (secondo Cockroft-Gault) ≥ 50 mL/min o creatinina sierica inferiore a 2 g/dL
• Le donne in età fertile devono avere 2 test di gravidanza negativi prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.
• La donna in età fertile deve accettare di utilizzare 2 forme affidabili di contraccezione contemporaneamente o di praticare l'astinenza completa dai rapporti eterosessuali durante i seguenti periodi di tempo relativi a questo studio: 1) per almeno 28 giorni prima di iniziare lenalidomide; 2) durante la partecipazione allo studio; e 3) per almeno 30 giorni dopo l'interruzione dallo studio.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con donne in età fertile durante la partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione dello studio anche se ha subito una vasectomia riuscita.
• Tutti i partecipanti allo studio negli Stati Uniti devono essere autorizzati e registrati nel programma obbligatorio Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS®) ed essere disposti e in grado di rispettare i requisiti di Revlimid REMS®.
• Consenso informato volontario scritto.

Criteri di esclusione:

• Candidati fragili non trapiantati, definiti come in Palumbo et al, Blood 2015.
• Mieloma multiplo non secretorio o isecretorio, prima del trattamento iniziale definito come <1,0 g/dL di proteina M nel siero, <200 mg/24 ore di proteina M nelle urine e nessuna malattia misurabile secondo IMWG di Freelite.
• Sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee)
• Amiloidosi
• Leucemia plasmacellulare
• Macroglobulinemia di Waldenström o mieloma produttore di immunoglobulina M (IgM)
• Radioterapia in più siti o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento del protocollo (è consentita la radioterapia localizzata in un singolo sito almeno 1 settimana prima dell'inizio)
• Partecipazione a uno studio terapeutico sperimentale entro 3 settimane o entro 5 emivite del farmaco (t1/2) prima della prima dose, qualunque sia il tempo maggiore
• Potenziali soggetti con evidenza di malattia progressiva secondo i criteri IMWG
• Pazienti non in grado di tollerare daratumumab, carfilzomib, lenalidomide o desametasone
• Neuropatia periferica ≥ Grado 2 allo screening
• Diarrea > Grado 1 in assenza di antidiarroici
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Chirurgia maggiore entro 3 settimane prima della prima dose.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva
• Embolia polmonare precedente o concomitante

• Asma persistente moderata o grave nota o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota

  • Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) nota o sospetta con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto
  • Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio.
• Intervallo QT corretto in frequenza dell'elettrocardiografo (QTc) > 470 msec su un ECG a 12 derivazioni durante lo screening
• Ipertensione incontrollata o diabete
• Infezione acuta che richiede antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici entro due settimane prima della prima dose
• Sieropositivo noto o infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B.
• Tumore maligno non ematologico o tumore ematologico non mielomatoso negli ultimi 3 anni eccetto a) carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma tiroideo, carcinoma in situ della cervice o carcinoma prostatico < Grado Gleason 6 con antigene prostatico specifico stabile livelli o cancro considerati curati dalla sola resezione chirurgica
• Qualsiasi malattia o condizione medica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo o la capacità di un soggetto di dare il consenso informato.