Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomid og lavdosis dexamethason (DKRd) ved nydiagnosticeret myelomatose

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet myelom, der kræver systemisk kemoterapi

  • Tidligere behandling af hypercalcæmi eller rygmarvskompression eller aktivt og/eller aggressivt fremadskridende myelom med kortikosteroider eller lenalidomid eller bortezomib-baserede regimer diskvalificerer ikke patienten (behandlingsdosis bør ikke overstige hvad der svarer til 160 mg dexamethason i en 4 ugers periode eller ikke mere end 1 cyklus med proteasomhæmmer/immunmodulerende-baseret behandling)

• Både transplanterede og ikke-transplanterede kandidater er kvalificerede.
• Diagnose af symptomatisk myelomatose i henhold til de nuværende ensartede kriterier for International Myeloma Working Group (IMWG) før indledende behandling
• Monoklonale plasmaceller i knoglemarven (BM) ≥ 10 % eller tilstedeværelse af et biopsi-bevist plasmacytom

• Målbar sygdom før indledende behandling som angivet ved en eller flere af følgende:

  • Serum M-protein ≥ 1 g/dL
  • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer
  • Hvis serumproteinelektroforese anses for at være upålidelig til rutinemæssig M-proteinmåling, er kvantitative immunoglobulinniveauer acceptable
  • Serum freelite målbar sygdom i henhold til nuværende IMWG-kriterier
• Der kræves en knoglemarvsprøve ved studiestart; tilgængelig DNA-prøve fra præ-induktion BM vil blive brugt til kalibreringstrin til MRD-evaluering ved gensekventering.
• Hanner og kvinder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Tilstrækkelig leverfunktion med bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) og aspirataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, hæmoglobin ≥ 8 g/dL, trombocyttal ≥ 75 x 109/L.
• Beregnet kreatininclearance (af Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min eller serumkreatinin under 2 g/dL
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have 2 negative graviditetstests før påbegyndelse af lenalidomid.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 pålidelige præventionsformer samtidigt eller at praktisere fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuelt samleje i følgende tidsperioder relateret til denne undersøgelse: 1) i mindst 28 dage før start af lenalidomid; 2) mens du deltager i undersøgelsen; og 3) i mindst 30 dage efter afbrydelse af undersøgelsen.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med kvinder i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen og i mindst 90 dage efter afbrydelse af undersøgelsen, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.
• Alle undersøgelsesdeltagere i USA skal have samtykke til og registreret i det obligatoriske Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS®) program og være villige og i stand til at overholde kravene i Revlimid REMS®.
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Skrøbelige ikke-transplanterede kandidater, defineret som i Palumbo et al., Blood 2015.
• Ikke-sekretorisk eller hyposekretorisk myelomatose, før initial behandling defineret som <1,0 g/dL M-protein i serum, <200 mg/24 timers urin M-protein og ingen målbar sygdom ifølge IMWG af Freelite.
• POEMS syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)
• Amyloidose
• Plasmacelleleukæmi
• Waldenströms makroglobulinæmi eller immunoglobulin M-producerende (IgM) myelom
• Strålebehandling til flere steder eller immunterapi inden for 4 uger før start af protokolbehandling (lokaliseret strålebehandling til et enkelt sted mindst 1 uge før start er tilladt)
• Deltagelse i en terapeutisk undersøgelse inden for 3 uger eller inden for 5 lægemiddelhalveringstider (t1/2) før første dosis, alt efter hvilket tidspunkt der er længst
• Potentielle forsøgspersoner med tegn på progressiv sygdom i henhold til IMWG-kriterier
• Patienter, der ikke er i stand til at tolerere daratumumab, carfilzomib, lenalidomid eller dexamethason
• Perifer neuropati ≥ Grad 2 ved screening
• Diarré > Grad 1 i fravær af antidiarré
• Centralnervesystemet (CNS) involvering
• Drægtige eller ammende hunner
• Større operation inden for 3 uger før første dosis.
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem
• Forudgående eller samtidig lungeemboli

• Kendt moderat eller svær vedvarende astma eller kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

  • Kendt eller formodet kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) <50 % af forventet normal
  • Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk, at forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, er tilladt i undersøgelsen.
• Frekvenskorrigeret QT-interval for elektrokardiograf (QTc) > 470 msek på et 12-aflednings EKG under screening
• Ukontrolleret hypertension eller diabetes
• Akut infektion, der kræver systemiske antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler inden for to uger før første dosis
• Kendt seropositiv for eller aktiv viral infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter, der er seropositive på grund af hepatitis B-virusvaccine, er berettigede.
• Ikke-hæmatologisk malignitet eller non-myelom hæmatologisk malignitet inden for de seneste 3 år undtagen a) tilstrækkeligt behandlet basalcelle, pladecellehudkræft, skjoldbruskkirtelkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller prostatacancer < Gleason Grad 6 med stabilt prostataspecifikt antigen niveauer eller kræft, der anses for helbredt ved kirurgisk resektion alene
• Enhver klinisk signifikant medicinsk sygdom eller tilstand, der efter investigators mening kan forstyrre protokoloverholdelse eller en forsøgspersons evne til at give informeret samtykke.