Daratumumabe, Carfilzomibe, Lenalidomida e Baixa Dose Dexametasona (DKRd) em Mieloma Múltiplo Recentemente Diagnosticado

Critério de inclusão:

• Mieloma recém-diagnosticado, não tratado anteriormente, que requer quimioterapia sistêmica

  • O tratamento prévio de hipercalcemia ou compressão da medula espinhal ou mieloma ativo e/ou de progressão agressiva com corticosteroides ou lenalidomida ou regimes à base de bortezomibe não desqualifica o paciente (a dose de tratamento não deve exceder o equivalente a 160 mg de dexametasona em um período de 4 semanas ou não mais do que 1 ciclo de Inibidor de Proteassoma / terapia baseada em imunomodulador)

• Tanto os candidatos a transplante como os não transplantados são elegíveis.
• Diagnóstico de mieloma múltiplo sintomático de acordo com os critérios uniformes atuais do International Myeloma Working Group (IMWG) antes do tratamento inicial
• Células plasmáticas monoclonais na medula óssea (MO) ≥ 10% ou presença de plasmocitoma comprovado por biópsia

• Doença mensurável, antes do tratamento inicial, conforme indicado por um ou mais dos seguintes:

  • Proteína M sérica ≥ 1 g/dL
  • Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas
  • Se a eletroforese de proteínas séricas não for confiável para medição de proteína M de rotina, então os níveis quantitativos de imunoglobulina são aceitáveis
  • Doença mensurável freelite sérica de acordo com os critérios atuais do IMWG
• Amostra de medula óssea será necessária na entrada do estudo; a amostra de DNA disponível da BM pré-indução será usada para etapa de calibração para avaliação de MRD por sequenciamento de genes.
• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Função hepática adequada, com bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) e aspirado aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, hemoglobina ≥ 8 g/dL, contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L.
• Depuração de creatinina calculada (por Cockroft-Gault) ≥ 50 mL/min ou creatinina sérica abaixo de 2 g/dL
• A mulher com potencial para engravidar deve ter 2 testes de gravidez negativos antes de iniciar lenalidomida.
• A mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar 2 formas confiáveis ​​de contracepção simultaneamente ou praticar abstinência total de relações sexuais heterossexuais durante os seguintes períodos de tempo relacionados a este estudo: 1) por pelo menos 28 dias antes de iniciar a lenalidomida; 2) durante a participação no estudo; e 3) por pelo menos 30 dias após a descontinuação do estudo.
• Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com mulheres com potencial para engravidar durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias após a descontinuação do estudo, mesmo que ele tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
• Todos os participantes do estudo nos EUA devem ser consentidos e registrados no programa Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS®) obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do Revlimid REMS®.
• Consentimento informado voluntário por escrito.

Critério de exclusão:

• Candidatos frágeis não transplantados, definidos como em Palumbo et al, Blood 2015.
• Mieloma múltiplo não secretor ou hipossecretor, antes do tratamento inicial definido como <1,0 g/dL de proteína M no soro, <200 mg/24 h de proteína M na urina e nenhuma doença mensurável de acordo com IMWG da Freelite.
• Síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
• Amiloidose
• Leucemia de células plasmáticas
• Macroglobulinemia de Waldenström ou mieloma produtor de imunoglobulina M (IgM)
• Radioterapia para múltiplos locais ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento de protocolo (radioterapia localizada em um único local pelo menos 1 semana antes do início é permitida)
• Participação em um estudo terapêutico experimental dentro de 3 semanas ou dentro de 5 meias-vidas da droga (t1/2) antes da primeira dose, o que for maior
• Indivíduos em potencial com evidência de doença progressiva de acordo com os critérios do IMWG
• Pacientes incapazes de tolerar daratumumabe, carfilzomibe, lenalidomida ou dexametasona
• Neuropatia periférica ≥ Grau 2 na triagem
• Diarreia > Grau 1 na ausência de antidiarreicos
• Envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC)
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da primeira dose.
• Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada, arritmias ventriculares graves descontroladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa
• Embolia pulmonar prévia ou concomitante

• Asma persistente moderada ou grave conhecida ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida

  • Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida ou suspeita com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) <50% do normal previsto
  • Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos, ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. Observe que os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos no estudo.
• Intervalo QT corrigido pela frequência do eletrocardiógrafo (QTc) > 470 ms em um ECG de 12 derivações durante a triagem
• Hipertensão ou diabetes não controlada
• Infecção aguda que requer antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos dentro de duas semanas antes da primeira dose
• Soropositivo conhecido ou infecção viral ativa com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Os pacientes que são soropositivos devido à vacina contra o vírus da hepatite B são elegíveis.
• Malignidade não hematológica ou malignidade hematológica não mieloma nos últimos 3 anos, exceto a) câncer de pele de células escamosas, basocelular tratado adequadamente, câncer de tireoide, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de próstata < Grau 6 de Gleason com antígeno específico da próstata estável níveis ou câncer considerado curado apenas por ressecção cirúrgica
• Qualquer doença ou condição médica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade de um sujeito de dar consentimento informado.