Venetoclax a ibrutinib v léčbě u účastníků s chronickou lymfocytární leukémií a mutacemi rezistence na ibrutinib

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza chronické lymfocytární leukémie (CLL) splňující kritéria stanovená v klasifikaci hematologických poruch Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• V současné době užívám ibrutinib a poprvé jsem ibrutinib užíval před > 3 měsíci
• Přítomnost známé mutace rezistence na ibrutinib při ≥ 4 % frekvence variant alel NEBO < 4 % se dvěma samostatnými měřeními s odstupem alespoň 4 týdnů se zvyšující se frekvencí variant alel
• Adekvátní funkce kostní dřeně nezávislá na podpoře růstového faktoru při screeningu, pokud není jasně způsobena postižením dřeně CLL a/nebo imunitní trombocytopenií související s onemocněním; pokud jsou cytopenie způsobeny onemocněním kostní dřeně, je povolen jakýkoli stupeň cytopenie; pacienti s aktivní nekontrolovanou autoimunitní cytopenií jsou vyloučeni
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm^3
• Krevní destičky ≥ 40 000/mm^3
• Protrombinový čas/parciální tromboplastinový čas (PT/PTT) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud nedostáváte antikoagulancia)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě Gilbertova syndromu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 ≤ ULN

• Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m^2

  • Použití 24hodinové clearance kreatininu nebo modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Všechny pacientky musí praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce
• Schopný vzít absorbující pilulku z perorálních léků
• Schopnost porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost pokračovat v užívání ibrutinibu z jakéhokoli důvodu
• Léčba chemoterapií, imunoterapií, radioterapií, cílenými malomolekulárními inhibitory, biologickými činidly a/nebo experimentální terapií po dobu 5 poločasů před první studijní dávkou venetoklaxu; léčba biologickým činidlem, jako je monoklonální protilátka, po dobu 30 dnů před studovanou léčbou; léčba ibrutinibem je povolena
• Potřeba antikoagulace antagonistou vitaminu K (warfarin); jsou povoleny další antikoagulancia a antiagregancia
• Léčba středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A) během 7 dnů před první dávkou venetoklaxu nebo potřeba léčby silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A během období nebo studie; pacienti, kteří potřebují léčbu středně silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A během zvyšování dávky venetoklaxu, budou také vyloučeni
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo trombocytopenie
• Anamnéza lymfomu (Richterův syndrom), pokud není v kompletní remisi > 2 roky bez relapsu
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému lymfomem nebo leukémií
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Stav kardiovaskulárního postižení třídy ≥ 2 podle New York Heart Association, definovaný jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale běžná fyzická aktivita vede k únavě, bušení srdce, dušnosti nebo bolesti při angíně

• Pozitivní sérologie hepatitidy:

  • Pacienti s pozitivní sérologií na hepatitidu B definovanou jako pozitivita měření povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBsAg) nebo celkových protilátek proti hepatitidě B (antiHBc) mohou být zváženi pro zařazení do studie případ od případu, pokud jsou virová deoxyribonukleová kyselina (DNA) hepatitidy B negativní a jsou ochotni podstupovat probíhající testování DNA viru hepatitidy B (HBV) pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR) měsíčně během studie
  • Mohou se zúčastnit pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) v souladu s předchozím očkováním proti HBV (tj.
  • Pacienti s podezřením na falešně pozitivní sérologické studie z důvodu intravenózního (IV) podání imunoglobulinu jsou potenciálně způsobilí bez nutnosti dalšího sledování, pokud mají negativní PCR studie na virovou DNA/RNA po projednání s hlavním zkoušejícím
  • Pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy C jsou vyloučeni, pokud nemají negativní test na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV) po léčbě specifické pro HCV a případ je prodiskutován s hlavním zkoušejícím
• Pacientky, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Anamnéza aktivních malignit jiných než chronická lymfocytární leukémie (CLL) během posledních 3 let před vstupem do studie, s výjimkou:

  • Adekvátně léčený in situ karcinom nebo děložního čípku nebo prsu
  • Bazaliom nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
  • Předchozí malignita byla léčena kurativní terapií a neočekává se, že dojde k relapsu
• Neschopnost spolknout tobolky nebo tablety nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva (malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva, špatně kontrolované zánětlivé onemocnění střev atd.)
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk se dnem 0 < 12 měsíců před a/nebo s chronickou reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující současné použití imunosuprese; způsobilí budou pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk se dnem 0 > 12 měsíců předtím, kteří nevyžadují imunosupresi pro GVHD