Venetoclax en ibrutinib bij de behandeling van deelnemers met chronische lymfatische leukemie en ibrutinib-resistentiemutaties

Inclusiecriteria:

• Diagnose van chronische lymfatische leukemie (CLL) die voldoet aan de criteria die zijn vastgelegd in de classificatie van hematologische aandoeningen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de internationale workshop over chronische lymfatische leukemie (IWCLL)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
• Gebruikt momenteel ibrutinib en nam ibrutinib voor het eerst > 3 maanden geleden
• Aanwezigheid van een bekende ibrutinib-resistentiemutatie bij ≥ 4% variante allelfrequentie OF < 4% met twee afzonderlijke metingen met een tussenpoos van ten minste 4 weken met toenemende variante allelfrequentie
• Adequate beenmergfunctie onafhankelijk van groeifactorondersteuning bij screening, tenzij duidelijk door beenmergbetrokkenheid door CLL en/of ziektegerelateerde immuuntrombocytopenie; als cytopenie het gevolg is van een ziekte in het beenmerg, is elke mate van cytopenie toegestaan; patiënten met actieve ongecontroleerde auto-immune cytopenieën zijn uitgesloten
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm^3
• Bloedplaatjes ≥ 40.000/mm^3
• Protrombinetijd/partiële tromboplastinetijd (PT/PTT) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij antistolling wordt toegediend)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 ≤ ULN

• Creatinineklaring ≥ 40 ml/min/1,73 m^2

  • Met behulp van 24-uurs creatinineklaring of aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking
• Alle patiënten moeten een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen
• In staat om een ​​geabsorbeerde pilvorm orale medicatie in te nemen
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om ibrutinib om welke reden dan ook te blijven gebruiken
• Behandeling met chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie, gerichte kleinmoleculaire remmers, biologische agentia en/of een onderzoekstherapie gedurende 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste studiedosis venetoclax; behandeling met een biologisch middel, zoals een monoklonaal antilichaam, gedurende 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling; behandeling met ibrutinib is toegestaan
• Behoefte aan antistolling met een vitamine K-antagonist (warfarine); andere antistollingsmiddelen en plaatjesaggregatieremmers zijn toegestaan
• Behandeling met een matige of sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A)-remmer of -inductor binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax of behoefte aan behandeling met een sterke CYP3A-remmer of -inductor tijdens de periode of het onderzoek; patiënten die een behandeling nodig hebben met een matige CYP3A-remmer of -inductor tijdens dosisescalatie van venetoclax zullen ook worden uitgesloten
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of trombocytopenie
• Voorgeschiedenis van lymfoom (syndroom van Richter), tenzij in volledige remissie > 2 jaar zonder terugval
• Bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom of leukemie
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntie (HIV) virus
• Een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association klasse ≥ 2, gedefinieerd als een hartaandoening waarbij de patiënt zich comfortabel voelt in rust, maar gewone fysieke activiteit leidt tot vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris

• Positieve hepatitis-serologie:

  • Patiënten met een positieve serologie voor hepatitis B, gedefinieerd als positiviteit voor meting van het hepatitis B-virusoppervlakteantigeen (HBsAg) of anti-hepatitis B-core-totaalantilichamen (antiHBc), kunnen van geval tot geval worden overwogen voor opname in het onderzoek als ze hepatitis B-viraal desoxyribonucleïnezuur (DNA) negatief en bereid zijn om doorlopend hepatitis B-virus (HBV) DNA-testen te ondergaan door middel van real-time polymerasekettingreactie (PCR) maandelijks tijdens het onderzoek
  • Patiënten met positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), consistent met eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. hepatitis B-immuunstatus/anti-hepatitis B-oppervlakte-antilichaam [anti-HBs+], anti-HBc-) mogen deelnemen
  • Patiënten waarvan wordt vermoed dat ze vals-positieve serologische onderzoeken hebben vanwege intraveneuze (IV) toediening van immunoglobuline, komen mogelijk in aanmerking zonder verdere monitoring als ze negatieve PCR-onderzoeken hebben voor viraal DNA/RNA na overleg met de hoofdonderzoeker
  • Patiënten met positieve hepatitis C-serologie worden uitgesloten, tenzij ze een negatieve hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA)-test hebben nadat ze een HCV-specifieke behandeling hebben gekregen en de zaak is besproken met de hoofdonderzoeker
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Geschiedenis van andere actieve maligniteiten dan chronische lymfatische leukemie (CLL) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van:

  • Adequaat behandeld in situ carcinoom of de baarmoederhals of borst
  • Basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Eerdere maligniteit behandeld met curatieve therapie en zal naar verwachting niet terugvallen
• Onvermogen om capsules of tabletten door te slikken, of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast en/of de absorptie van de dunne darm remt (malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm, slecht gecontroleerde inflammatoire darmaandoening, enz.)
• Eerdere allogene stamceltransplantatie met dag 0 < 12 maanden ervoor en/of met chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) waarvoor huidig ​​gebruik van immunosuppressie vereist is; patiënten met een eerdere allogene stamceltransplantatie met dag 0 > 12 maanden eerder die geen immunosuppressie voor GVHD nodig hebben, komen in aanmerking