Venetoclax und Ibrutinib bei der Behandlung von Teilnehmern mit chronischer lymphatischer Leukämie und Ibrutinib-Resistenzmutationen

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), die die Kriterien erfüllt, die in der Klassifikation hämatologischer Erkrankungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder dem International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) festgelegt wurden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Nehmen derzeit Ibrutinib ein und haben Ibrutinib erstmals vor > 3 Monaten eingenommen
• Vorhandensein einer bekannten Ibrutinib-Resistenzmutation bei ≥ 4 % Häufigkeit von Varianten-Allelen ODER < 4 % mit zwei getrennten Messungen im Abstand von mindestens 4 Wochen mit zunehmender Häufigkeit von Varianten-Allelen
• Angemessene Knochenmarkfunktion unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung beim Screening, es sei denn, dies ist eindeutig auf eine Beteiligung des Knochenmarks durch CLL und/oder krankheitsbedingte Immunthrombozytopenie zurückzuführen; wenn Zytopenien auf eine Krankheit im Knochenmark zurückzuführen sind, ist jeder Grad an Zytopenien erlaubt; Patienten mit aktiver unkontrollierter Autoimmunzytopenie sind ausgeschlossen
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm^3
• Blutplättchen ≥ 40.000/mm^3
• Prothrombinzeit/partielle Thromboplastinzeit (PT/PTT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Antikoagulation)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Gilbert-Syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ≤ ULN

• Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m^2

  • Unter Verwendung der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung
• Alle Patienten müssen eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren
• Kann eine absorbierende Pille aus oralen Medikamenten einnehmen
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, die Einnahme von Ibrutinib aus irgendeinem Grund fortzusetzen
• Behandlung mit Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, zielgerichteten niedermolekularen Inhibitoren, biologischen Wirkstoffen und/oder einer Prüftherapie für 5 Halbwertszeiten vor der ersten Studiendosis von Venetoclax; Behandlung mit einem biologischen Mittel, wie einem monoklonalen Antikörper, für 30 Tage vor der Studienbehandlung; Die Behandlung mit Ibrutinib ist erlaubt
• Notwendigkeit einer Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin); Andere Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer sind erlaubt
• Behandlung mit einem mäßigen oder starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A)-Inhibitor oder -Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Venetoclax oder Notwendigkeit einer Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor während des Zeitraums oder der Studie; Patienten, die während der Steigerung der Venetoclax-Dosis eine Behandlung mit einem moderaten CYP3A-Hemmer oder -Induktor benötigen, werden ebenfalls ausgeschlossen
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder Thrombozytopenie
• Anamnestisches Lymphom (Richter-Syndrom), es sei denn in vollständiger Remission > 2 Jahre ohne Rückfall
• Bekannte aktive Beteiligung des Zentralnervensystems durch Lymphom oder Leukämie
• Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency (HIV) Virus
• Ein kardiovaskulärer Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse ≥ 2, definiert als Herzerkrankung, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen, Atemnot oder Angina-Schmerzen führt

• Positive Hepatitis-Serologie:

  • Patienten mit positiver Serologie für Hepatitis B, definiert als Positivität für die Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigenmessung (HBsAg) oder Anti-Hepatitis-B-Core-Total-Antikörper (Anti-HBc), können von Fall zu Fall für die Aufnahme in die Studie in Betracht gezogen werden, wenn dies der Fall ist Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA) negativ und sind bereit, sich während der Studie monatlich laufenden Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Tests durch Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zu unterziehen
  • Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) im Einklang mit einer vorherigen Impfung gegen HBV (d. h. Hepatitis-B-Immunstatus/Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [Anti-HBs+], Anti-HBc-) können teilnehmen
  • Patienten, bei denen aufgrund einer intravenösen (i.v.) Immunglobulinverabreichung falsch positive serologische Studien vermutet werden, sind potenziell geeignet, ohne dass eine weitere Überwachung erforderlich ist, wenn sie nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt negative PCR-Studien für virale DNA/RNA haben
  • Patienten mit positiver Hepatitis-C-Serologie sind ausgeschlossen, es sei denn, sie haben nach Erhalt einer HCV-spezifischen Behandlung einen negativen Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) und der Fall wird mit dem leitenden Prüfarzt besprochen
• Patientinnen, die schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Vorgeschichte aktiver bösartiger Erkrankungen außer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studieneintritt, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom oder des Gebärmutterhalses oder der Brust
  • Basalzell- oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Frühere Malignität, die mit einer kurativen Therapie behandelt wurde und bei der kein Rückfall zu erwarten ist
• Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und/oder die Dünndarmabsorption hemmt (Malabsorptionssyndrom, Resektion des Dünndarms, schlecht kontrollierte entzündliche Darmerkrankung usw.)
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit Tag 0 < 12 Monate zuvor und/oder mit chronischer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD), die eine aktuelle Anwendung einer Immunsuppression erfordert; Patienten mit vorheriger allogener Stammzelltransplantation mit Tag 0 > 12 Monate zuvor, die keine Immunsuppression für GVHD benötigen, sind förderfähig