Venetoclax e Ibrutinib nel trattamento dei partecipanti con leucemia linfatica cronica e mutazioni di resistenza a Ibrutinib

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di leucemia linfocitica cronica (LLC) che soddisfa i criteri stabiliti nella classificazione dei disturbi ematologici dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o Workshop internazionale sulla leucemia linfocitica cronica (IWCLL)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Attualmente sta assumendo ibrutinib e ha assunto per la prima volta ibrutinib > 3 mesi fa
• Presenza di una mutazione nota di resistenza a ibrutinib con una frequenza dell'allele della variante ≥ 4% OPPURE < 4% con due misurazioni separate a distanza di almeno 4 settimane con frequenza dell'allele della variante in aumento
• Adeguata funzionalità del midollo osseo indipendente dal supporto del fattore di crescita allo screening, a meno che non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento del midollo da parte della CLL e/o della trombocitopenia immunitaria correlata alla malattia; se le citopenie sono dovute a malattie del midollo osseo, è ammesso qualsiasi grado di citopenie; sono esclusi i pazienti con citopenie autoimmuni attive non controllate
• Emoglobina ≥ 8 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3
• Piastrine ≥ 40.000/mm^3
• Tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale (PT/PTT) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non si ricevano anticoagulanti)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 ≤ ULN

• Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min/1,73 m^2

  • Usando la clearance della creatinina nelle 24 ore o l'equazione di Cockcroft-Gault modificata
• Tutti i pazienti devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace
• In grado di assumere farmaci per via orale sotto forma di pillola assorbente
• Capacità di comprendere e firmare un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Impossibilità di continuare a prendere ibrutinib per qualsiasi motivo
• Trattamento con chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, inibitori mirati di piccole molecole, agenti biologici e/o una terapia sperimentale per 5 emivite prima della prima dose in studio di venetoclax; trattamento con un agente biologico, come un anticorpo monoclonale, per 30 giorni prima del trattamento in studio; è consentito il trattamento con ibrutinib
• Necessità di terapia anticoagulante con un antagonista della vitamina K (warfarin); sono consentiti altri anticoagulanti e agenti antipiastrinici
• Trattamento con un inibitore o induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A) moderato o forte nei 7 giorni precedenti la prima dose di venetoclax o necessità di trattamento con un inibitore o induttore forte del CYP3A durante il periodo o lo studio; saranno esclusi anche i pazienti che necessitano di trattamento con un moderato inibitore o induttore del CYP3A durante l'aumento della dose di venetoclax
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia
• Storia di linfoma (sindrome di Richter) a meno che in remissione completa > 2 anni senza recidiva
• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale da linfoma o leucemia
• Infezione nota con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Uno stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association ≥ 2, definito come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso

• Sierologia positiva per l'epatite:

  • I pazienti con sierologia positiva per l'epatite B definita come positività per la misurazione dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi totali core anti-epatite B (antiHBc) possono essere presi in considerazione per l'inclusione nello studio caso per caso se lo sono negativo all'acido desossiribonucleico (DNA) virale dell'epatite B e sono disposti a sottoporsi a test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) in corso mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale mensilmente durante lo studio
  • Possono partecipare i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo coerente con la precedente vaccinazione contro l'HBV (ovvero stato immunitario dell'epatite B/anticorpo di superficie anti-epatite B [anti-HBs+], anti-HBc-)
  • I pazienti sospettati di avere studi sierologici falsi positivi a causa della somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (IV) sono potenzialmente idonei senza necessità di ulteriore monitoraggio se hanno studi PCR negativi per DNA/RNA virale dopo discussione con il ricercatore principale
  • I pazienti con sierologia positiva per l'epatite C sono esclusi a meno che non abbiano un test dell'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) negativo dopo aver ricevuto un trattamento specifico per l'HCV e il caso sia discusso con il ricercatore principale
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Storia di tumori maligni attivi diversi dalla leucemia linfocitica cronica (LLC) negli ultimi 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato o della cervice o della mammella
  • Basocellulare o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
  • Precedente tumore maligno trattato con terapia curativa e non si prevede una ricaduta
• Incapacità di deglutire capsule o compresse, o malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale e/o inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue (sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata, ecc.)
• - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con giorno 0 <12 mesi prima e/o con malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) che richieda l'uso corrente di immunosoppressione; i pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con giorno 0> 12 mesi prima che non richiedono immunosoppressione per GVHD saranno ammissibili