Venetoclax ja ibrutinibi hoidettaessa potilaita, joilla on krooninen lymfosyyttinen leukemia ja ibrutinibiresistenssimutaatiot

Sisällyttämiskriteerit:

• Kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) diagnoosi, joka täyttää Maailman terveysjärjestön (WHO) hematologisten häiriöiden luokituksen tai kansainvälisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) työpajan
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2
• Käytän tällä hetkellä ibrutinibia ja otin ensimmäisen kerran ibrutinibia > 3 kuukautta sitten
• Tunnettu ibrutinibiresistenssimutaatio ≥ 4 %:n muunnosalleelitiheydellä TAI < 4 % kahdella erillisellä mittauksella vähintään 4 viikon välein ja muunnelmien alleelitiheys kasvaa
• Riittävä luuytimen toiminta riippumatta kasvutekijän tuesta seulonnassa, ellei se selvästi johdu CLL:n aiheuttamasta luuytimen osallisuudesta ja/tai sairauteen liittyvästä immuunitrombosytopeniasta; jos sytopeniat johtuvat luuytimen sairaudesta, minkä tahansa asteiset sytopeniat ovat sallittuja; potilaat, joilla on aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia, suljetaan pois
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm^3
• Verihiutaleet ≥ 40 000/mm^3
• Protrombiiniaika / osittainen tromboplastiiniaika (PT/PTT) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (ellei saa antikoagulaatiota)
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 ≤ ULN

• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min/1,73 m^2

  • 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai muokattu Cockcroft-Gault -yhtälö
• Kaikkien potilaiden on harjoitettava erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää
• Pystyy ottamaan imeytyviä pillereitä oraalisista lääkkeistä
• Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys jatkaa ibrutinibin käyttöä mistä tahansa syystä
• Hoito kemoterapialla, immunoterapialla, sädehoidolla, kohdistetuilla pienimolekyylisillä estäjillä, biologisilla aineilla ja/tai tutkimushoidolla 5 puoliintumisajan ajan ennen ensimmäistä venetoklax-tutkimusannosta; käsittely biologisella aineella, kuten monoklonaalisella vasta-aineella, 30 päivää ennen tutkimushoitoa; ibrutinibihoito on sallittua
• Tarve antikoagulaatiolle K-vitamiiniantagonistilla (varfariini); muut antikoagulantit ja verihiutaleita estävät aineet ovat sallittuja
• Hoito kohtalaisella tai vahvalla sytokromi P450 3A4:n (CYP3A) estäjillä tai indusoijalla 7 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä venetoklax-annosta tai hoidon tarve vahvalla CYP3A:n estäjällä tai indusoijalla jakson tai tutkimuksen aikana; Potilaat, jotka tarvitsevat hoitoa kohtalaisella CYP3A:n estäjällä tai induktorilla venetoklax-annoksen nostamisen aikana, suljetaan myös pois.
• Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai trombosytopenia
• Aiempi lymfooma (Richterin oireyhtymä), ellei täydellisessä remissiossa yli 2 vuotta ilman uusiutumista
• Tunnettu keskushermoston aktiivinen osallistuminen lymfoomaan tai leukemiaan
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio
• New York Heart Associationin luokan ≥ 2 sydän- ja verisuonivammaisuus, joka määritellään sydänsairaudeksi, jossa potilas tuntee olonsa mukavaksi levossa, mutta tavallinen fyysinen toiminta johtaa väsymykseen, sydämentykytyksiin, hengenahdistukseen tai anginakipuun.

• Positiivinen hepatiittiserologia:

  • Potilaiden, joiden serologia on positiivinen hepatiitti B:n suhteen, jotka määritellään positiivisiksi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBsAg) tai anti-hepatiitti B-ydinvasta-aineiden (antiHBc) suhteen, voidaan harkita ottamista mukaan tutkimukseen tapauskohtaisesti, jos he ovat hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihappo (DNA) on negatiivinen ja ovat valmiita meneillään olevaan hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testaukseen reaaliaikaisella polymeraasiketjureaktiolla (PCR) kuukausittain tutkimuksen aikana
  • Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), joka on yhdenmukainen aiemman HBV-rokotteen kanssa (eli hepatiitti B:n immuunitila/hepatiitti B:n vasta-aine [anti-HBs+], anti-HBc-)
  • Potilaat, joiden epäillään saaneen vääriä positiivisia serologisia tutkimuksia suonensisäisen (IV) immunoglobuliinin antamisen vuoksi, ovat mahdollisesti kelvollisia ilman lisäseurantaa, jos heillä on negatiiviset PCR-tutkimukset viruksen DNA:lle/RNA:lle päätutkijan kanssa keskusteltuaan
  • Potilaat, joilla on positiivinen C-hepatiittiserologia, suljetaan pois, ellei heillä ole negatiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihappotesti (RNA) HCV-spesifisen hoidon jälkeen ja tapauksesta keskustellaan päätutkijan kanssa
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista

• Anamneesissa muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) viimeisten 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta:

  • Riittävästi hoidettu in situ karsinooma tai kohdunkaula- tai rintasyöpä
  • Ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen levyepiteelisyöpä
  • Aiempi pahanlaatuinen kasvain hoidettu parantavalla hoidolla, eikä sen odoteta uusiutuvan
• Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tabletteja tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan ja/tai estää imeytymistä ohutsuolesta (imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, huonosti hallittu tulehduksellinen suolistosairaus jne.)
• Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto päivä 0 < 12 kuukautta ennen ja/tai krooninen siirrännäinen vastaan ​​isäntä -sairaus (GVHD), joka vaatii nykyistä immunosuppression käyttöä; potilaat, joille on tehty allogeeninen kantasolusiirto päivä 0 > 12 kuukautta ennen ja jotka eivät tarvitse immunosuppressiota GVHD:n vuoksi, ovat kelvollisia