Venetoclax e ibrutinib en el tratamiento de participantes con leucemia linfocítica crónica y mutaciones de resistencia a ibrutinib

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de leucemia linfocítica crónica (LLC) que cumpla con los criterios establecidos en la clasificación de trastornos hematológicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o el Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
• Actualmente tomando ibrutinib y tomó ibrutinib por primera vez hace > 3 meses
• Presencia de una mutación conocida de resistencia a ibrutinib en ≥ 4 % de frecuencia de alelo variante O < 4 % con dos mediciones separadas con al menos 4 semanas de diferencia con frecuencia de alelo variante creciente
• Función adecuada de la médula ósea independientemente del apoyo del factor de crecimiento en la selección, a menos que se deba claramente a la afectación de la médula por CLL y/o trombocitopenia inmunitaria relacionada con la enfermedad; si las citopenias se deben a una enfermedad de la médula ósea, se permite cualquier grado de citopenias; Se excluyen los pacientes con citopenias autoinmunes activas no controladas.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm^3
• Plaquetas ≥ 40.000/mm^3
• Tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial (PT/PTT) ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) (a menos que reciba anticoagulación)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 ≤ LSN

• Depuración de creatinina ≥ 40 ml/min/1,73 m^2

  • Usando aclaramiento de creatinina de 24 horas o ecuación modificada de Cockcroft-Gault
• Todos los pacientes deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Capaz de tomar una píldora absorbente de medicamentos orales
• Capacidad para comprender y firmar un consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para continuar tomando ibrutinib por cualquier motivo
• Tratamiento con quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, inhibidores de molécula pequeña dirigidos, agentes biológicos y/o una terapia en investigación durante 5 semividas antes de la primera dosis de estudio de venetoclax; tratamiento con un agente biológico, como un anticuerpo monoclonal, durante 30 días antes del tratamiento del estudio; se permite el tratamiento con ibrutinib
• Necesidad de anticoagulación con un antagonista de la vitamina K (warfarina); se permiten otros anticoagulantes y agentes antiplaquetarios
• Tratamiento con un inhibidor o inductor moderado o potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A) en los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax o necesidad de tratamiento con un inhibidor o inductor potente del CYP3A durante el período o el estudio; También se excluirá a los pacientes que necesiten tratamiento con un inhibidor o inductor moderado de CYP3A durante el aumento escalonado de la dosis de venetoclax.
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia
• Historia de linfoma (síndrome de Richter) a menos que esté en remisión completa > 2 años sin recaída
• Compromiso activo conocido del sistema nervioso central por linfoma o leucemia
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Un estado de discapacidad cardiovascular de clase ≥ 2 de la Asociación del Corazón de Nueva York, definida como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo pero la actividad física ordinaria produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor de angina.

• Serología de hepatitis positiva:

  • Los pacientes con serología positiva para hepatitis B definida como positividad para la medición del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos totales centrales contra la hepatitis B (antiHBc) pueden ser considerados para su inclusión en el estudio caso por caso si son Ácido desoxirribonucleico (ADN) viral de la hepatitis B negativo y está dispuesto a someterse a pruebas de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en curso mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real mensualmente durante el estudio
  • Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) consistente con vacunación previa contra el VHB (es decir, estado inmunitario de hepatitis B/anticuerpos de superficie anti-hepatitis B [anti-HBs+], anti-HBc-) pueden participar
  • Los pacientes sospechosos de tener estudios serológicos falsos positivos debido a la administración de inmunoglobulina intravenosa (IV) son potencialmente elegibles sin necesidad de seguimiento adicional si tienen estudios de PCR negativos para ADN/ARN viral después de discutirlo con el investigador principal.
  • Los pacientes con serología positiva para hepatitis C están excluidos a menos que tengan una prueba de ácido ribonucleico (ARN) negativa para el virus de la hepatitis C (VHC) después de recibir un tratamiento específico para el VHC y el caso se discuta con el investigador principal.
• Pacientes mujeres que están embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Antecedentes de neoplasias malignas activas distintas de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en los últimos 3 años antes del ingreso al estudio, con la excepción de:

  • Carcinoma in situ o de cuello uterino o de mama adecuadamente tratado
  • Carcinoma basocelular o epidermoide localizado de la piel
  • Neoplasia maligna previa tratada con terapia curativa y no se espera que recaiga
• Incapacidad para tragar cápsulas o comprimidos, o enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal y/o que inhiba la absorción en el intestino delgado (síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada, etc.)
• Trasplante alogénico previo de células madre con día 0 < 12 meses antes y/o con enfermedad crónica de injerto contra huésped (GVHD) que requiere el uso actual de inmunosupresión; Serán elegibles los pacientes con trasplante alogénico previo de células madre con día 0 > 12 meses antes que no requieran inmunosupresión para la EICH.