Venetoclax og Ibrutinib til behandling af deltagere med kronisk lymfatisk leukæmi og Ibrutinib-resistensmutationer

Inklusionskriterier:

• Diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), der opfylder kriterierne fastsat i Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering af hæmatologiske lidelser eller International Workshop on Chronic Lymfocytisk Leukæmi (IWCLL)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
• Tager i øjeblikket ibrutinib og tog først ibrutinib for > 3 måneder siden
• Tilstedeværelse af en kendt ibrutinib-resistensmutation ved ≥ 4 % variant allel frekvens ELLER < 4 % med to separate målinger med mindst 4 ugers mellemrum med stigende variant allel frekvens
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion uafhængig af vækstfaktorstøtte ved screening, medmindre det klart skyldes marvsinvolvering af CLL og/eller sygdomsrelateret immuntrombocytopeni; hvis cytopenier skyldes sygdom i knoglemarven er enhver grad af cytopenier tilladt; patienter med aktive ukontrollerede autoimmune cytopenier er udelukket
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm^3
• Blodplader ≥ 40.000/mm^3
• Protrombintid/partiel tromboplastintid (PT/PTT) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre du modtager antikoagulering)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ≤ ULN

• Kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m^2

  • Brug af 24-timers kreatininclearance eller modificeret Cockcroft-Gault-ligning
• Alle patienter skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode
• I stand til at tage en absorberende pilleform oral medicin
• Evne til at forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til at fortsætte med at tage ibrutinib af en eller anden grund
• Behandling med kemoterapi, immunterapi, strålebehandling, målrettede småmolekylehæmmere, biologiske midler og/eller en undersøgelsesterapi i 5 halveringstider før første undersøgelsesdosis af venetoclax; behandling med et biologisk middel, såsom et monoklonalt antistof, i 30 dage før undersøgelsesbehandling; behandling med ibrutinib er tilladt
• Behov for antikoagulering med en vitamin K-antagonist (warfarin); andre antikoagulantia og blodpladehæmmende midler er tilladt
• Behandling med en moderat eller stærk cytokrom P450 3A4 (CYP3A) hæmmer eller inducer inden for 7 dage før første dosis venetoclax eller behov for behandling med en stærk CYP3A hæmmer eller inducer i perioden eller undersøgelsen; patienter, der har behov for behandling med en moderat CYP3A-hæmmer eller inducer under venetoclax-dosiseskalering, vil også blive udelukket
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni
• Anamnese med lymfom (Richters syndrom), medmindre i fuldstændig remission > 2 år uden tilbagefald
• Kendt aktiv involvering af centralnervesystemet ved lymfom eller leukæmi
• Kendt infektion med human immundefekt (HIV) virus
• En kardiovaskulær handicapstatus af New York Heart Association klasse ≥ 2, defineret som hjertesygdom, hvor patienter er komfortable i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken, dyspnø eller angina smerter

• Positiv hepatitis serologi:

  • Patienter med positiv serologi for hepatitis B defineret som positivitet for måling af hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg) eller anti-hepatitis B kerne totalantistoffer (antiHBc) kan overvejes at inkludere i undersøgelsen fra sag til sag, hvis de er hepatitis B viral deoxyribonukleinsyre (DNA) negativ og er villige til at gennemgå igangværende hepatitis B-virus (HBV) DNA-test ved real-time polymerase kædereaktion (PCR) månedligt under undersøgelsen
  • Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) i overensstemmelse med tidligere vaccination mod HBV (dvs. hepatitis B-immunstatus/anti-hepatitis B-overfladeantistof [anti-HBs+], anti-HBc-) kan deltage
  • Patienter, der mistænkes for at have falsk positive serologiske undersøgelser på grund af intravenøs (IV) immunoglobulinadministration, er potentielt kvalificerede uden behov for yderligere overvågning, hvis de har negative PCR-undersøgelser for viralt DNA/RNA efter drøftelse med den primære investigator
  • Patienter med positiv hepatitis C-serologi er udelukket, medmindre de har fået negativ hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) test efter at have modtaget HCV-specifik behandling, og sagen diskuteres med den primære investigator
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Anamnese med andre aktive maligniteter end kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) inden for de seneste 3 år før studiestart, med undtagelse af:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom eller livmoderhalsen eller brystet
  • Basalcelle eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
  • Tidligere malignitet behandlet med kurativ terapi og forventes ikke at få tilbagefald
• Manglende evne til at sluge kapsler eller tabletter, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen og/eller hæmmer tyndtarmens absorption (malabsorptionssyndrom, resektion af tyndtarmen, dårligt kontrolleret inflammatorisk tarmsygdom osv.)
• Forudgående allogen stamcelletransplantation med dag 0 < 12 måneder før og/eller med kronisk graft versus host sygdom (GVHD), der kræver aktuel brug af immunsuppression; patienter med tidligere allogen stamcelletransplantation med dag 0 > 12 måneder før, som ikke kræver immunsuppression for GVHD, vil være berettigede