Wenetoklaks i ibrutynib w leczeniu uczestników z przewlekłą białaczką limfocytową i mutacjami oporności na ibrutynib

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) spełniające kryteria ustalone w klasyfikacji chorób hematologicznych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Obecnie przyjmuje ibrutynib i pierwszy raz przyjmował ibrutynib > 3 miesiące temu
• Obecność znanej mutacji oporności na ibrutynib przy częstości wariantów alleli ≥ 4% LUB < 4% przy dwóch oddzielnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni przy rosnącej częstości alleli wariantów
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego niezależna od wspomagania czynnika wzrostu podczas badań przesiewowych, chyba że jest to wyraźnie spowodowane zajęciem szpiku przez PBL i/lub małopłytkowość immunologiczną związaną z chorobą; jeśli cytopenie są spowodowane chorobą szpiku kostnego, dopuszcza się cytopenie dowolnego stopnia; pacjenci z czynną niekontrolowaną cytopenią autoimmunologiczną są wykluczeni
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm^3
• Płytki krwi ≥ 40 000/mm^3
• Czas protrombinowy/czas częściowej tromboplastyny ​​(PT/PTT) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 ≤ GGN

• Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min/1,73m^2

  • Przy użyciu 24-godzinnego klirensu kreatyniny lub zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta
• Wszyscy pacjenci muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji
• Potrafi przyjmować tabletki wchłaniające z leków doustnych
• Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Niemożność dalszego przyjmowania ibrutynibu z jakiegokolwiek powodu
• Leczenie chemioterapią, immunoterapią, radioterapią, ukierunkowanymi inhibitorami drobnocząsteczkowymi, lekami biologicznymi i/lub terapią eksperymentalną przez 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej badanej dawki wenetoklaksu; leczenie środkiem biologicznym, takim jak przeciwciało monoklonalne, przez 30 dni przed badanym leczeniem; dozwolone jest leczenie ibrutynibem
• Konieczność leczenia przeciwkrzepliwego antagonistą witaminy K (warfaryną); dozwolone są inne leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe
• Leczenie umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu lub konieczność leczenia silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A w okresie lub badaniu; pacjenci, którzy wymagają leczenia umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A podczas zwiększania dawki wenetoklaksu, również zostaną wykluczeni
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość
• Historia chłoniaka (zespół Richtera), chyba że w całkowitej remisji > 2 lata bez nawrotu
• Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka lub białaczkę
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Stan niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy ≥ 2 według New York Heart Association, definiowany jako choroba serca, w której pacjenci czują się komfortowo w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy

• Dodatnia serologia zapalenia wątroby:

  • Pacjentów z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, zdefiniowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub całkowitych przeciwciał przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (antyHBc), można rozważyć włączenie do badania indywidualnie dla każdego przypadku, jeśli: wirusowe zapalenie wątroby typu B z ujemnym wynikiem testu na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i chęć poddania się ciągłym testom DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (PCR) co miesiąc podczas badania
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) zgodnego z wcześniejszym szczepieniem przeciwko HBV (tj. status immunologiczny przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B/przeciwciało powierzchniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [anty-HBs+], anty-HBc-) mogą uczestniczyć
  • Pacjenci, u których podejrzewa się fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych z powodu dożylnego (IV) podania immunoglobulin, są potencjalnie kwalifikowani bez konieczności dalszego monitorowania, jeśli po omówieniu z głównym badaczem mają ujemne wyniki badań PCR na obecność wirusowego DNA/RNA
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym zapalenia wątroby typu C są wykluczeni, chyba że mają ujemny wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) po otrzymaniu leczenia specyficznego dla HCV, a przypadek został omówiony z głównym badaczem
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące ciążę
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Historia aktywnych nowotworów złośliwych innych niż przewlekła białaczka limfatyczna (CLL) w ciągu ostatnich 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony rak in situ lub rak szyjki macicy lub piersi
  • Rak podstawnokomórkowy lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry
  • Wcześniejszy nowotwór złośliwy leczony terapią leczniczą i nie oczekuje się nawrotu
• Niemożność połykania kapsułek lub tabletek lub choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego i/lub hamująca wchłanianie w jelicie cienkim (zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego, źle kontrolowane zapalenie jelit itp.)
• przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w dniu 0 < 12 miesięcy przed i/lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagająca aktualnego stosowania immunosupresji; pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych z dniem 0 > 12 miesięcy wcześniej, którzy nie wymagają immunosupresji z powodu GVHD, będą kwalifikować się