Venetoclax e Ibrutinibe no Tratamento de Participantes com Leucemia Linfocítica Crônica e Mutações de Resistência ao Ibrutinibe

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (LLC) que atende aos critérios estabelecidos na classificação de distúrbios hematológicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou no Workshop Internacional de Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Atualmente tomando ibrutinibe e tomou ibrutinibe pela primeira vez > 3 meses atrás
• Presença de uma mutação conhecida de resistência ao ibrutinibe em ≥ 4% da frequência do alelo variante OU < 4% com duas medições separadas com pelo menos 4 semanas de intervalo com aumento da frequência do alelo variante
• Função adequada da medula óssea independente do suporte do fator de crescimento na triagem, a menos que claramente devido ao envolvimento da medula por LLC e/ou trombocitopenia imune relacionada à doença; se as citopenias forem causadas por doença na medula óssea, qualquer grau de citopenias é permitido; pacientes com citopenias autoimunes ativas não controladas são excluídos
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm^3
• Plaquetas ≥ 40.000/mm^3
• Tempo de protrombina/tempo de tromboplastina parcial (PT/PTT) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que receba anticoagulação)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ≤ LSN

• Depuração de creatinina ≥ 40 mL/min/1,73m^2

  • Usando a depuração de creatinina de 24 horas ou a equação modificada de Cockcroft-Gault
• Todos os pacientes devem praticar um método altamente eficaz de controle de natalidade
• Capaz de tomar uma forma de comprimido de absorção de medicamentos orais
• Capacidade de entender e assinar um consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Incapacidade de continuar tomando ibrutinibe por qualquer motivo
• Tratamento com quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, inibidores de moléculas pequenas direcionados, agentes biológicos e/ou uma terapia experimental por 5 meias-vidas antes da primeira dose do estudo de venetoclax; tratamento com um agente biológico, como um anticorpo monoclonal, por 30 dias antes do tratamento do estudo; tratamento com ibrutinibe é permitido
• Necessidade de anticoagulação com antagonista da vitamina K (varfarina); outros anticoagulantes e agentes antiplaquetários são permitidos
• Tratamento com um inibidor ou indutor moderado ou forte do citocromo P450 3A4 (CYP3A) dentro de 7 dias antes da primeira dose de venetoclax ou necessidade de tratamento com um inibidor ou indutor forte do CYP3A durante o período ou o estudo; pacientes que precisam de tratamento com um inibidor ou indutor moderado do CYP3A durante o escalonamento da dose de venetoclax também serão excluídos
• Anemia hemolítica autoimune não controlada ou trombocitopenia
• História de linfoma (síndrome de Richter), exceto em remissão completa > 2 anos sem recidiva
• Envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central por linfoma ou leucemia
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Um estado de incapacidade cardiovascular de Classe ≥ 2 da New York Heart Association, definido como doença cardíaca na qual os pacientes estão confortáveis ​​em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispneia ou dor anginosa

• Sorologia positiva para hepatite:

  • Pacientes com sorologia positiva para hepatite B definida como positividade para medição do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos totais anti-hepatite B (antiHBc) podem ser considerados para inclusão no estudo caso a caso se forem ácido desoxirribonucléico (DNA) viral da hepatite B negativo e estão dispostos a passar por testes de DNA do vírus da hepatite B (HBV) em tempo real por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real mensalmente durante o estudo
  • Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) consistente com vacinação anterior para HBV (isto é, estado imunológico de hepatite B/anticorpo de superfície anti-hepatite B [anti-HBs+], anti-HBc-) podem participar
  • Pacientes com suspeita de estudos sorológicos falsos positivos devido à administração de imunoglobulina intravenosa (IV) são potencialmente elegíveis sem necessidade de monitoramento adicional se tiverem estudos de PCR negativos para DNA/RNA viral após discussão com o investigador principal
  • Pacientes com sorologia positiva para hepatite C são excluídos, a menos que tenham teste de ácido ribonucleico (RNA) negativo para o vírus da hepatite C (HCV) após receber tratamento específico para HCV e o caso seja discutido com o investigador principal
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• História de malignidades ativas que não sejam leucemia linfocítica crônica (LLC) nos últimos 3 anos antes da entrada no estudo, com exceção de:

  • Carcinoma in situ adequadamente tratado, colo do útero ou mama
  • Carcinoma basocelular ou espinocelular localizado da pele
  • Malignidade anterior tratada com terapia curativa e sem expectativa de recidiva
• Incapacidade de engolir cápsulas ou comprimidos, ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal e/ou inibe a absorção do intestino delgado (síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado, doença inflamatória intestinal mal controlada, etc.)
• Transplante de células-tronco alogênicas prévio com dia 0 < 12 meses antes e/ou com doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (DECH) exigindo uso atual de imunossupressão; pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco com dia 0 > 12 meses antes que não necessitem de imunossupressão para GVHD serão elegíveis