Studie tremelimumabu u pacientů s dříve léčeným metastatickým uroteliálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 během 14 dnů před registrací.
• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný uroteliální karcinom. Lokálně pokročilé (T4b, jakýkoli N; nebo jakýkoli T, N 2-3) nebo metastatické onemocnění (M1, stadium IV) (také nazývané TCC nebo UCC močového traktu; včetně ledvinové pánvičky, močovodů, močového měchýře a močové trubice). Subjekty se smíšenou histologií jsou způsobilé za předpokladu, že převládající složkou je uroteliální karcinom. Lokálně pokročilý karcinom močového měchýře musí být inoperabilní na základě postižení pánevní bočnice nebo přilehlých vnitřností (klinické stadium T4b) nebo objemných uzlinových metastáz (N2-N3).
• Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité do parafínu (FFPE) v parafínových blocích (výhodné bloky) nebo alespoň 15 nebarvených sklíček. Pokud není k dispozici archivní tkáň a subjekt podstupuje standardní biopsii, vyžaduje se, aby byla tkáň z biopsie předložena ke korelačním analýzám. Subjekty bez adekvátní výchozí nádorové tkáně mohou být zváženy pro zařazení případ od případu po diskusi se sponzorem-zkoušejícím.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 do 28 dnů před registrací. Alespoň 1 léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) (preferováno) nebo magnetické rezonance zobrazovací (MRI) skeny, nejlépe s IV kontrastem, které jsou vhodné pro přesná opakovaná měření podle pokynů RECIST 1.1; léze v dříve ozářeném poli mohou být použity jako měřitelné onemocnění za předpokladu, že byla prokázána progrese léze.
• Subjekt s předchozí mozkovou metastázou může být zvažován, pokud dokončil léčbu mozkových metastáz alespoň 4 týdny před registrací do studie, nevyužíval kortikosteroidy po dobu ≥ 2 týdnů a je asymptomatický

• Subjekty musely progredovat navzdory předchozí léčbě protilátkovou terapií anti-PD-1/PD-L1. Kromě toho musí předměty splňovat následující kritéria:

  • U jedinců nesmí dojít k progresi během 2 měsíců od zahájení předchozí terapie protilátkou anti-PD-1/PD-L1.
  • Subjekty musí dostat alespoň 1 linii předchozí systémové terapie
  • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
  • Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu, s výjimkou nežádoucích účinků souvisejících s endokrinním systémem, které jsou stabilní při substituční terapii (např. steroidy, hormony štítné žlázy), které mohou být považovány za vhodné, ale musí být prodiskutovány se sponzorem-řešitelem.
  • Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥ 3. stupně nebo s imunitou související neurologickou (neuromuskulární) nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Subjekty s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržovány na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatické. Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
  • Mohou být zahrnuti pacienti s elevací Gr 3 AST/ALT < 8krát, která vymizela steroidy bez další imunosuprese (pacienti, kteří zažili Hyův zákon na terapii PD-1/L1, budou vyloučeni)
• Předchozí léčba rakoviny musí být dokončena alespoň 28 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku. Subjekty se musí zotavit ze všech reverzibilních akutních toxických účinků režimu (jiných než alopecie) na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu.
• Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 14 dnů před registrací.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Renální
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 cc/min NEBO
• Kreatinin ≤ 1,5
• Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); Toto se nebude týkat
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro subjekty s metastázami v játrech
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro subjekty s metastázami v játrech
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí být ochotny zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od doby informovaného souhlasu až do 90 dnů po poslední dávce tremelimumabu. Nesterilizovaní mužští partneři pacientky musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid. Přijatelné antikoncepční metody viz tabulka 2.
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 90 dnů po obdržení poslední dávky tremelimumabu používat mužský kondom a spermicid. Partnerky (ve fertilním věku) mužských subjektů musí také po celou dobu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
• Známá další malignita, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu. Pacienti s náhodným histologickým nálezem rakoviny prostaty (stadium tumoru/uzliny/metastázy T1a nebo T1b nebo prostatického specifického antigenu <10), kteří nepodstoupili hormonální léčbu, mohou být zahrnuti do diskuse se sponzorem-zkoušejícím
• Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem do 28 dnů před registrací.
• Předchozí léčba anti-CTLA-4 protilátkou

• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) CTCAE verze 4.03 stupeň ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

  • Subjekty s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci se sponzorem zkoušejícím
  • Po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by je léčba tremelimumabem exacerbovala (např.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů, které nesouvisejí s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. Poznámka: Lokální léčba izolovaných lézí, s výjimkou cílových lézí, pro paliativní záměr je přijatelná (např. lokální chirurgický zákrok nebo radioterapie)
• Radiační terapie do 14 dnů od první dávky studovaného léku
• Velký chirurgický výkon během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Anamnéza alogenní transplantace orgánů, která vyžaduje použití imunosupresiv

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní zánětlivé poruchy (včetně mimo jiné zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy [granulomatóza s polyangiitidou], Gravesova choroba revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Subjekty s vitiligem
  • Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zváženy pro zařazení po diskusi se sponzorem-zkoušejícím
  • Subjekty s celiakií kontrolovanou samotnou dietou mohou být zváženy pro zařazení po diskusi se sponzorem-zkoušejícím
• QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočteno. Jakékoli detekované klinicky významné abnormality vyžadují trojité výsledky EKG a průměrnou hodnotu QTcF <470 ms vypočítanou ze 3 EKG získaných během krátké doby (např. 30 minut)
• Minulá anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), ILD vyvolaná léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
• Historie aktivní primární imunodeficience