Forsøg med tremelimumab hos patienter med tidligere behandlet metastatisk urothelial cancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• ECOG Performance Status på 0 eller 1 inden for 14 dage før registrering.
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret urothelial cancer. Lokalt fremskreden (T4b, enhver N; eller enhver T, N 2-3) eller metastatisk sygdom (M1, Stage IV) (også kaldet TCC eller UCC i urinvejene; ​​inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære og urinrør). Forsøgspersoner med blandede histologier er kvalificerede, forudsat at den dominerende komponent er urotelcancer. Lokalt fremskreden blærekræft skal være inoperabel på baggrund af involvering af bækkensidevæggen eller tilstødende indvolde (klinisk stadie T4b) eller voluminøs nodal metastase (N2-N3).
• Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (blokke foretrækkes) eller mindst 15 ufarvede objektglas. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, og forsøgspersonen gennemgår en standardbehandlingsbiopsi, skal væv fra biopsien indsendes til korrelative analyser. Forsøgspersoner uden tilstrækkelig baseline tumorvæv kan overvejes til optagelse fra sag til sag efter drøftelse med sponsor-investigator.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 inden for 28 dage før registrering. Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) (foretrukket) eller magnetisk resonans billeddannelse (MRI)-scanninger, fortrinsvis med IV-kontrast, og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST 1.1-retningslinjerne; læsioner i et tidligere bestrålet felt kan bruges som en målbar sygdom, forudsat at der er påvist progression i læsionen.
• En forsøgsperson med tidligere hjernemetastaser kan overvejes, hvis de har afsluttet deres behandling for hjernemetastase mindst 4 uger før undersøgelsesregistrering, har været fri for kortikosteroider i ≥ 2 uger og er asymptomatiske

• Forsøgspersonerne skal have udviklet sig på trods af tidligere behandling med anti-PD-1/PD-L1 antistofterapi. Derudover skal fagene opfylde følgende kriterier:

  • Forsøgspersoner må ikke have udviklet sig inden for 2 måneder efter påbegyndelse af tidligere anti-PD-1/PD-L1 antistofbehandling.
  • Forsøgspersoner skal have modtaget mindst 1 linje af tidligere systemisk terapi
  • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
  • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændig løst eller løst til baseline før screening for denne undersøgelse med undtagelse af endokrine relaterede AE'er, der er stabile på substitutionsterapi (f. med sponsor-etterforskeren.
  • Må ikke have oplevet en ≥ Grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk (neuro-muskulær) eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Individer med endokrin AE på ≤ grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske. Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
  • Patienter med Gr 3 ASAT/ALT-forhøjelse < 8 gange, hvad der forsvandt med steroider uden yderligere immunsuppression kan inkluderes (patienter, der har oplevet Hys lov om PD-1/L1-behandling, vil blive udelukket)
• Tidligere kræftbehandling skal afsluttes mindst 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis af forsøgslægemidlet. Forsøgspersoner skal være kommet sig efter alle reversible akutte toksiske virkninger af kuren (bortset fra alopeci) til ≤ grad 1 eller baseline.
• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 14 dage før registrering.
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Renal
• Beregnet kreatininclearance ≥ 30 cc/min ELLER
• Kreatinin ≤ 1,5
• Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); Dette vil ikke gælde for
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale forsøgspersoner. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller til at bruge 1 meget effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 90 dage efter den sidste dosis af tremelimumab. Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient skal bruge mandligt kondom plus spermicid i hele denne periode. Se tabel 2 for acceptable præventionsmetoder.
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus spermicid fra screening til 90 dage efter modtagelsen af ​​den sidste dosis tremelimumab. Kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) til mandlige forsøgspersoner skal også bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
• Kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv, kræver behandling. Patienter med tilfældige histologiske fund af prostatacancer (tumor/knude/metastasestadium af T1a eller T1b eller prostataspecifikt antigen <10), som ikke har modtaget hormonbehandling, kan inkluderes i afventning af en diskussion med sponsor-investigator
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før registrering.
• Forudgående behandling med et anti-CTLA-4 antistof

• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) CTCAE Version 4.03 Grad ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdier defineret i inklusionskriterierne.

  • Emner med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med sponsorundersøgeren
  • Personer med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med tremelimumab (f.eks. høretab), kan inkluderes efter samråd med sponsor-investigator
• Enhver samtidig kemoterapi, forsøgsprodukt, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. Bemærk: Lokal behandling af isolerede læsioner, ekskl. mållæsioner, for palliativ hensigt er acceptabel (f.eks. lokal kirurgi eller strålebehandling)
• Strålebehandling inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Anamnese med allogen organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressive midler

• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun af inflammatoriske lidelser (herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom [granulomatose med polyangiitis], Graves' sygdom rheumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Emner med vitiligo
  • Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan overvejes til optagelse efter drøftelse med sponsor-investigator
  • Forsøgspersoner med cøliaki kontrolleret af diæt alene kan overvejes til tilmelding efter drøftelse med sponsor-investigator
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet. Alle påviste klinisk signifikante abnormiteter kræver tredobbelte EKG-resultater og en gennemsnitlig QTcF <470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er opnået over en kort periode (f.eks. 30 minutter)
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt