Ensayo de Tremelimumab en pacientes con cáncer urotelial metastásico previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1 dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Cáncer urotelial documentado histológica o citológicamente. Enfermedad localmente avanzada (T4b, cualquier N; o cualquier T, N 2-3) o metastásica (M1, estadio IV) (también denominada TCC o UCC del tracto urinario, que incluye pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria y uretra). Los sujetos con histologías mixtas son elegibles siempre que el componente predominante sea el cáncer urotelial. El cáncer de vejiga localmente avanzado debe ser inoperable sobre la base de la participación de la pared pélvica lateral o las vísceras adyacentes (etapa clínica T4b) o metástasis ganglionar voluminosa (N2-N3).
• Especímenes tumorales representativos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) en bloques de parafina (se prefieren bloques) o al menos 15 portaobjetos sin teñir. Si el tejido de archivo no está disponible y el sujeto se somete a una biopsia de atención estándar, se requiere enviar el tejido de la biopsia para análisis correlativos. Los sujetos sin tejido tumoral de referencia adecuado pueden ser considerados para la inscripción caso por caso después de discutirlo con el patrocinador-investigador.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1 dentro de los 28 días anteriores al registro. Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) (preferido) o resonancia magnética exploraciones por imágenes (MRI), preferiblemente con contraste intravenoso, y que sea adecuado para mediciones repetidas precisas según las pautas RECIST 1.1; las lesiones en un campo previamente irradiado pueden utilizarse como una enfermedad medible siempre que se haya demostrado progresión de la lesión.
• Se puede considerar un sujeto con metástasis cerebral previa si ha completado su tratamiento para la metástasis cerebral al menos 4 semanas antes del registro en el estudio, ha estado sin corticosteroides durante ≥ 2 semanas y está asintomático.

• Los sujetos deben haber progresado a pesar del tratamiento previo con terapia de anticuerpos anti-PD-1/PD-L1. Además, los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Los sujetos no deben haber progresado dentro de los 2 meses posteriores al inicio de la terapia previa con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1.
  • Los sujetos deben haber recibido al menos 1 línea de terapia sistémica previa
  • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
  • Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio, con la excepción de los EA relacionados con el sistema endocrino que son estables con la terapia de reemplazo (por ejemplo, esteroides, hormona tiroidea) que pueden considerarse elegibles pero deben discutirse con el patrocinador-investigador.
  • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 o un EA neurológico (neuromuscular) u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los sujetos con EA endócrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
  • Se pueden incluir pacientes con elevación de AST/ALT Gr 3 < 8 veces que se resolvió con esteroides sin inmunosupresión adicional (se excluirán los pacientes que experimentaron la ley de Hy en la terapia PD-1/L1)
• El tratamiento previo contra el cáncer debe completarse al menos 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (aparte de la alopecia) a ≤ Grado 1 o al inicio.
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Renal
• Depuración de creatinina calculada ≥ 30 cc/min O
• Creatinina ≤ 1,5
• Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); Esto no se aplicará a
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para mujeres premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:
• Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben estar dispuestas a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis de tremelimumab. Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente femenina deben usar condón masculino más espermicida durante este período. Consulte la Tabla 2 para conocer los métodos anticonceptivos aceptables.
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde la selección hasta 90 días después de recibir la dosis final de tremelimumab. Las parejas femeninas (en edad fértil) de sujetos masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento. Se pueden incluir pacientes con hallazgos histológicos incidentales de cáncer de próstata (tumor/nódulo/metástasis en estadio T1a o T1b o antígeno prostático específico <10) que no hayan recibido tratamiento hormonal, en espera de una discusión con el patrocinador-investigador
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-CTLA-4

• Cualquier toxicidad no resuelta Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE Versión 4.03 Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los sujetos con neuropatía de grado ≥ 2 se evaluarán caso por caso después de consultar con el investigador patrocinador.
  • Los sujetos con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se exacerben con el tratamiento con tremelimumab (p. ej., pérdida de la audición) pueden incluirse después de consultar con el patrocinador-investigador.
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). Nota: Es aceptable el tratamiento local de lesiones aisladas, excluyendo las lesiones diana, con intención paliativa (p. ej., cirugía local o radioterapia)
• Radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Historial de alotrasplante de órganos que requiere el uso de agentes inmunosupresores

• Autoinmune activo o previamente documentado de trastornos inflamatorios (incluidos, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis [granulomatosis con poliangitis], enfermedad de Graves , artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Sujetos con vitíligo
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Los sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser considerados para la inscripción después de discutirlo con el patrocinador-investigador
  • Los sujetos con enfermedad celíaca controlada solo con la dieta pueden ser considerados para la inscripción después de discutirlo con el patrocinador-investigador.
• Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado. Cualquier anomalía clínicamente significativa detectada requiere resultados de ECG por triplicado y un QTcF medio <470 ms calculado a partir de 3 ECG obtenidos durante un período breve (p. ej., 30 minutos)
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa