Prova di Tremelimumab in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• ECOG Performance Status di 0 o 1 entro 14 giorni prima della registrazione.
• Cancro uroteliale documentato istologicamente o citologicamente. Malattia localmente avanzata (T4b, qualsiasi N; o qualsiasi T, N 2-3) o metastatica (M1, stadio IV) (chiamata anche TCC o UCC delle vie urinarie; inclusi pelvi renale, ureteri, vescica urinaria e uretra). I soggetti con istologie miste sono ammissibili a condizione che la componente predominante sia il cancro uroteliale. Il carcinoma della vescica localmente avanzato deve essere inoperabile sulla base del coinvolgimento della parete laterale pelvica o dei visceri adiacenti (stadio clinico T4b) o metastasi linfonodali voluminose (N2-N3).
• Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (preferibilmente blocchi) o almeno 15 vetrini non colorati. Se il tessuto d'archivio non è disponibile e il soggetto è sottoposto a una biopsia standard di cura, il tessuto della biopsia deve essere sottoposto ad analisi correlative. I soggetti senza tessuto tumorale basale adeguato possono essere presi in considerazione per l'arruolamento caso per caso dopo averne discusso con lo sponsor-ricercatore.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della registrazione. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere l'asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) (preferibile) o risonanza magnetica scansioni di imaging (MRI), preferibilmente con contrasto IV, e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST 1.1; le lesioni in un campo precedentemente irradiato possono essere utilizzate come malattia misurabile a condizione che sia stata dimostrata la progressione della lesione.
• Un soggetto con precedenti metastasi cerebrali può essere preso in considerazione se ha completato il trattamento per le metastasi cerebrali almeno 4 settimane prima della registrazione allo studio, non ha assunto corticosteroidi per ≥ 2 settimane e è asintomatico

• I soggetti devono essere progrediti nonostante il precedente trattamento con terapia anticorpale anti-PD-1/PD-L1. Inoltre, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri:

  • I soggetti non devono essere progrediti entro 2 mesi dall'inizio della precedente terapia con anticorpi anti-PD-1/PD-L1.
  • I soggetti devono aver ricevuto almeno 1 linea di precedente terapia sistemica
  • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
  • Tutti gli eventi avversi durante la ricezione di una precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio, ad eccezione degli eventi avversi correlati al sistema endocrino che sono stabili con la terapia sostitutiva (ad esempio, steroidi, ormone tiroideo) che possono essere considerati ammissibili ma devono essere discussi con lo sponsor-investigatore.
  • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico (neuro-muscolare) o oculare correlato al sistema immunitario di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. NOTA: i soggetti con EA endocrino di grado ≤ 2 possono iscriversi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici. Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso se sottoposto a nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
  • Possono essere inclusi pazienti con aumento di AST/ALT Gr 3 < 8 volte risolto con steroidi senza ulteriore immunosoppressione (saranno esclusi i pazienti che hanno manifestato la legge di Hy durante la terapia con PD-1/L1)
• Il precedente trattamento del cancro deve essere completato almeno 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diversi dall'alopecia) a ≤ Grado 1 o al basale.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Renale
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 cc/min OPPURE
• Creatinina ≤ 1,5
• Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); Questo non si applicherà a
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Evidenza di stato postmenopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per soggetti di sesso femminile in premenopausa. Le donne saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono essere disposte ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di tremelimumab. I partner maschi non sterilizzati di una paziente donna devono usare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo. Vedere la Tabella 2 per i metodi contraccettivi accettabili.
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la dose finale di tremelimumab. Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) di soggetti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Malignità aggiuntiva nota che è attiva e/o progressiva che richiede un trattamento. Pazienti con riscontri istologici accidentali di cancro alla prostata (stadio tumorale/nodo/metastasi di T1a o T1b o antigene prostatico specifico <10) che non hanno ricevuto trattamento ormonale possono essere inclusi, in attesa di una discussione con lo sponsor-ricercatore
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione.
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-CTLA-4

• Qualsiasi tossicità irrisolta National Cancer Institute (NCI) CTCAE Versione 4.03 Grado ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

  • I soggetti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo Sponsor Investigator
  • I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con tremelimumab (ad es. perdita dell'udito) possono essere inclusi dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Nota: è accettabile il trattamento locale di lesioni isolate, escluse le lesioni bersaglio, a scopo palliativo (ad esempio, chirurgia locale o radioterapia)
• Radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Storia di trapianto di organi allogenici che richiede l'uso di agenti immunosoppressori

• Malattie infiammatorie autoimmuni attive o precedentemente documentate (incluse ma non limitate a malattia infiammatoria intestinale [p. , artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine
  • Soggetti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere presi in considerazione per l'arruolamento previa discussione con lo sponsor-ricercatore
  • I soggetti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta possono essere presi in considerazione per l'arruolamento dopo discussione con lo sponsor-ricercatore
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa rilevata richiede il triplo dei risultati dell'ECG e un QTcF medio <470 ms calcolato da 3 ECG ottenuti in un breve periodo (p. es., 30 minuti)
• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva