Badanie tremelimumabu u pacjentów z wcześniej leczonym rakiem urotelialnym z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Status wydajności ECOG równy 0 lub 1 w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Rak urotelialny potwierdzony histologicznie lub cytologicznie. Choroba miejscowo zaawansowana (T4b, dowolna N lub dowolna T, N 2-3) lub przerzutowa (M1, stadium IV) (określana także jako TCC lub UCC dróg moczowych; w tym miedniczki nerkowej, moczowodów, pęcherza moczowego i cewki moczowej). Osoby z mieszaną histologią kwalifikują się pod warunkiem, że dominującym komponentem jest rak urotelialny. Miejscowo zaawansowany rak pęcherza moczowego musi być nieoperacyjny na podstawie zajęcia ściany bocznej miednicy lub sąsiednich wnętrzności (stadium kliniczne T4b) lub dużych przerzutów do węzłów chłonnych (N2-N3).
• Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane bloczki) lub co najmniej 15 niebarwionych szkiełek. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna, a pacjent przechodzi standardową biopsję, tkanka z biopsji musi zostać przedstawiona do analiz korelacyjnych. Osobników bez odpowiedniej początkowej tkanki guza można rozważyć włączenie do badania indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu ze sponsorem-badaczem.
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 28 dni przed rejestracją. Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) (preferowane) lub rezonansu magnetycznego skany obrazowe (MRI), najlepiej z kontrastem IV, które są odpowiednie do dokładnych powtarzanych pomiarów zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1; zmiany chorobowe w uprzednio napromieniowanym polu można wykorzystać jako mierzalną chorobę, pod warunkiem że wykazano progresję zmiany.
• Pacjenta z wcześniejszymi przerzutami do mózgu można rozważyć, jeśli zakończył on leczenie przerzutów do mózgu co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją do badania, nie przyjmował kortykosteroidów przez ≥ 2 tygodnie i nie wykazuje objawów

• Pacjenci musieli mieć postęp pomimo wcześniejszego leczenia terapią przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1. Ponadto przedmioty muszą spełniać następujące kryteria:

  • Pacjenci nie mogą mieć progresji w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia wcześniejszej terapii przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1.
  • Pacjenci musieli otrzymać wcześniej co najmniej 1 linię leczenia ogólnoustrojowego
  • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
  • Wszystkie AE podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu, z wyjątkiem AE związanych z układem hormonalnym, które są stabilne podczas terapii zastępczej (np. sterydy, hormony tarczycy), które można uznać za kwalifikujące się, ale należy je omówić ze sponsorem-badaczem.
  • Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 lub neurologiczne (nerwowo-mięśniowe) lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas wcześniejszej immunoterapii. UWAGA: Pacjenci z endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi ≤ stopnia 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy. Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.
  • Pacjenci ze zwiększeniem AST/ALT grupy Gr 3 < 8-krotnie, które ustąpiło po sterydach bez dodatkowej immunosupresji, mogą zostać włączeni (pacjenci, u których wystąpiło prawo Hy'a dotyczące terapii PD-1/L1, zostaną wykluczeni)
• Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone co najmniej 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci musieli ustąpić ze wszystkich odwracalnych ostrych skutków toksycznych schematu leczenia (innych niż łysienie) do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą tabelą. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Nerkowy
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 cm3/min LUB
• Kreatynina ≤ 1,5
• Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); Nie dotyczy to
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby
• Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem muszą być skłonne do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tremelimumabu. Niesterylizowani partnerzy pacjentki muszą przez cały ten okres używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego. W Tabeli 2 przedstawiono dopuszczalne metody antykoncepcji.
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego od badania przesiewowego do 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki tremelimumabu. Partnerki (w wieku rozrodczym) mężczyzn muszą również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały ten okres

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępuje i wymaga leczenia. Pacjenci z przypadkowymi zmianami histologicznymi raka gruczołu krokowego (stadium guza/węzłów/przerzutów T1a lub T1b lub antygen swoisty dla prostaty <10), którzy nie otrzymywali leczenia hormonalnego, mogą zostać włączeni do badania w oczekiwaniu na dyskusję ze sponsorem-badaczem
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-CTLA-4

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność National Cancer Institute (NCI) CTCAE wersja 4.03 Stopień ≥ 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

  • Osoby z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniane indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z badaczem sponsorującym
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia tremelimumabem (np. utrata słuchu), mogą zostać włączeni po konsultacji ze sponsorem-badaczem
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt eksperymentalny, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza). Uwaga: Miejscowe leczenie izolowanych zmian, z wyłączeniem zmian docelowych, w celach paliatywnych jest dopuszczalne (np. chirurgia miejscowa lub radioterapia)
• Radioterapia w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów wymagających stosowania leków immunosupresyjnych

• Czynna lub uprzednio udokumentowana autoimmunologiczna choroba zapalna (w tym między innymi choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], choroba Gravesa-Basedowa reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Osoby z bielactwem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni do badania po omówieniu ze sponsorem-badaczem
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie za pomocą diety mogą zostać włączeni do badania po omówieniu ze sponsorem-badaczem
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥470 ms obliczony. Wszelkie wykryte istotne klinicznie nieprawidłowości wymagają wykonania trzech powtórzeń EKG i średniego odstępu QTcF <470 ms obliczonego na podstawie 3 EKG uzyskanych w krótkim czasie (np. 30 minut)
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana przez leki, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności