Ensaio de Tremelimumabe em pacientes com câncer urotelial metastático previamente tratado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 dentro de 14 dias antes do registro.
• Câncer urotelial documentado histologicamente ou citologicamente. Doença localmente avançada (T4b, qualquer N; ou qualquer T, N 2-3) ou metastática (M1, Estágio IV) (também denominada TCC ou UCC do trato urinário; incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária e uretra). Indivíduos com histologias mistas são elegíveis desde que o componente predominante seja o câncer urotelial. O câncer de bexiga localmente avançado deve ser inoperável com base no envolvimento da parede pélvica ou vísceras adjacentes (estágio clínico T4b) ou metástase nodal volumosa (N2-N3).
• Espécimes tumorais representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) em blocos de parafina (de preferência blocos) ou pelo menos 15 lâminas não coradas. Se o tecido de arquivo não estiver disponível e o indivíduo estiver passando por uma biópsia padrão de tratamento, o tecido da biópsia deverá ser enviado para análises correlativas. Indivíduos sem tecido tumoral inicial adequado podem ser considerados para inclusão caso a caso após discussão com o patrocinador-investigador.
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 até 28 dias antes do registro. Pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) (preferencial) ou ressonância magnética exames de imagem (MRI), preferencialmente com contraste IV, e que seja adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST 1.1; lesões em um campo previamente irradiado podem ser usadas como uma doença mensurável, desde que tenha sido demonstrada a progressão da lesão.
• Um indivíduo com metástase cerebral anterior pode ser considerado se tiver concluído o tratamento para metástase cerebral pelo menos 4 semanas antes do registro no estudo, estiver sem corticosteróides por ≥ 2 semanas e for assintomático

• Os indivíduos devem ter progredido apesar do tratamento anterior com terapia de anticorpo anti-PD-1/PD-L1. Além disso, os sujeitos devem atender aos seguintes critérios:

  • Os indivíduos não devem ter progredido dentro de 2 meses após o início da terapia anterior com anticorpos anti-PD-1/PD-L1.
  • Os indivíduos devem ter recebido pelo menos 1 linha de terapia sistêmica anterior
  • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
  • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos na linha de base antes da triagem para este estudo, com exceção dos EAs relacionados ao sistema endócrino que são estáveis ​​na terapia de reposição (por exemplo, esteroides, hormônio tireoidiano) que podem ser considerados elegíveis, mas devem ser discutidos com o patrocinador-investigador.
  • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ao grau ≥ 3 ou um EA neurológico (neuromuscular) ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Indivíduos com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos. Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
  • Pacientes com elevação Gr 3 AST/ALT < 8 vezes que foi resolvida com esteróides sem imunossupressão adicional podem ser incluídos (pacientes que apresentaram a lei de Hy na terapia PD-1/L1 serão excluídos)
• O tratamento anterior do câncer deve ser concluído pelo menos 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) para ≤ Grau 1 ou linha de base.
• Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 14 dias antes do registro.
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Renal
• Depuração de creatinina calculada ≥ 30 cc/min OU
• Creatinina ≤ 1,5
• Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior da normalidade (LSN); Isso não se aplica a
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:
• Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem estar dispostas a se abster de atividade heterossexual ou usar 1 método contraceptivo altamente eficaz desde o momento do consentimento informado até 90 dias após a última dose de tremelimumabe. Parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente do sexo feminino devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período. Consulte a Tabela 2 para métodos contraceptivos aceitáveis.
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 90 dias após o recebimento da dose final de tremelimumabe. As parceiras (com potencial para engravidar) de indivíduos do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período

Critério de exclusão:

• Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Malignidade adicional conhecida ativa e/ou progressiva que requer tratamento. Pacientes com achados histológicos incidentais de câncer de próstata (tumor/nódulo/estágio de metástase de T1a ou T1b ou antígeno específico da próstata <10) que não receberam tratamento hormonal podem ser incluídos, dependendo de uma discussão com o patrocinador-investigador
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes do registro.
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-CTLA-4

• Qualquer toxicidade não resolvida do National Cancer Institute (NCI) CTCAE Versão 4.03 Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

  • Indivíduos com neuropatia de Grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Investigador Patrocinador
  • Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com tremelimumabe (por exemplo, perda auditiva) podem ser incluídos após consulta com o patrocinador-investigador
• Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. Nota: O tratamento local de lesões isoladas, excluindo lesões-alvo, para intenção paliativa é aceitável (por exemplo, cirurgia local ou radioterapia)
• Radioterapia dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• História de transplante alogênico de órgãos que requer o uso de agentes imunossupressores

• Distúrbios inflamatórios autoimunes ativos ou previamente documentados (incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose [granulomatose com poliangiite], doença de Graves , artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc). As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com vitiligo
  • Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser considerados para inscrição após discussão com o patrocinador-investigador
  • Indivíduos com doença celíaca controlada apenas por dieta podem ser considerados para inscrição após discussão com o patrocinador-investigador
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas detectadas requerem resultados de ECG triplicados e um QTcF médio <470 ms calculado a partir de 3 ECGs obtidos em um breve período (por exemplo, 30 minutos)
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• História de imunodeficiência primária ativa