A tremelimumab vizsgálata korábban kezelt áttétes urotheliális rákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Írásos beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához a regisztráció előtt. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 a regisztrációt megelőző 14 napon belül.
• Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált uroteliális rák. Lokálisan előrehaladott (T4b, bármely N; vagy bármely T, N 2-3) vagy áttétes betegség (M1, IV. stádium) (a húgyúti TCC-nek vagy UCC-nek is nevezik; beleértve a vesemedencet, húgyvezetékeket, húgyhólyagot és húgycsövet). Vegyes szövettani vizsgálatú alanyok is részt vehetnek, feltéve, hogy a domináns komponens az uroteliális rák. A lokálisan előrehaladott hólyagráknak inoperálhatatlannak kell lennie a medence oldalfalának vagy a szomszédos zsigerek érintettségének (klinikai T4b stádium) vagy nagyméretű csomóponti áttét (N2-N3) miatt.
• Reprezentatív formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorminták paraffin blokkokban (előnyösen blokkok) vagy legalább 15 festetlen tárgylemez. Ha nem áll rendelkezésre archív szövet, és az alany standard gondozási biopszián esik át, a biopsziából származó szövetet be kell nyújtani korrelatív elemzéshez. A megfelelő kiindulási daganatszövettel nem rendelkező alanyok felvétele eseti alapon, a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélést követően mérlegelhető.
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint a regisztrációt megelőző 28 napon belül. Legalább 1 korábban nem besugárzott lézió, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) (előnyös) vagy mágneses rezonanciával képalkotó (MRI) szkennelés, lehetőleg IV kontraszttal, és amely alkalmas a pontos ismételt mérésekre a RECIST 1.1 irányelvek szerint; a korábban besugárzott területen lévő elváltozások mérhető betegségként használhatók, feltéve, hogy a lézió igazolt progressziója.
• Az agyi áttéttel rendelkező alany akkor jöhet számításba, ha legalább 4 héttel a vizsgálati regisztráció előtt befejezte az agyáttét kezelését, legalább 2 hétig nem kapott kortikoszteroidokat, és tünetmentes.

• Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD-1/PD-L1 antitest-kezelés ellenére. Ezenkívül a tantárgyaknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • Az alanyok nem haladhatnak előre az előző anti-PD-1/PD-L1 antitest-terápia megkezdését követő 2 hónapon belül.
  • Az alanyoknak legalább 1 sor előzetes szisztémás terápiában kell részesülniük
  • Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett.
  • A korábbi immunterápia során fellépő összes nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell szűnnie vagy a kiindulási értékre kell szűnnie a vizsgálat előtt, kivéve az endokrin rendszerhez kapcsolódó mellékhatásokat, amelyek stabilak a helyettesítő terápia során (pl. szteroidok, pajzsmirigyhormon), amelyek alkalmasnak tekinthetők, de meg kell beszélni őket a szponzor-nyomozóval.
  • Nem tapasztalhat ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő AE-t vagy semmilyen fokozatú immunrendszeri eredetű neurológiai (neuro-muszkuláris) vagy okuláris AE-t az előző immunterápia során. MEGJEGYZÉS: Azok a személyek, akiknek endokrin AE-je ≤ 2. fokozat, beiratkozhatnak, ha stabilan fenntartják a megfelelő helyettesítő terápiát, és tünetmentesek. Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta a mellékhatás kiújulását, ha újból kiváltotta, és jelenleg nincs szüksége napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra.
  • Azok a betegek, akiknél a Gr 3 AST/ALT emelkedése 8-szorosnál kisebb, és szteroidokkal további immunszuppresszió nélkül megszűnt (azok a betegek, akiknél tapasztalták a PD-1/L1 terápia Hy-törvényét, kizárásra kerülnek)
• A korábbi rákkezelést legalább 28 nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik rövidebb) be kell fejezni a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Az alanyoknak a kezelési rend minden reverzibilis akut toxikus hatásából (az alopecia kivételével) ≤ 1. fokozatra vagy kiindulási értékre kell felépülniük.
• Mutassa be a megfelelő szervműködést az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 14 napon belül.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Vese
• Számított kreatinin-clearance ≥ 30 cm3/perc VAGY
• Kreatinin ≤ 1,5
• Bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN); Ez nem vonatkozik a
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN májmetasztázisos alanyoknál)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN májmetasztázisos alanyoknál)
• Posztmenopauzális állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:
• A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, vagy 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a tájékoztatáson alapuló beleegyezés időpontjától a tremelimumab utolsó adagját követő 90 napig. A nőbeteg nem sterilizált férfi partnereinek ebben az időszakban férfi óvszert és spermicidet kell használniuk. Az elfogadható fogamzásgátló módszereket lásd a 2. táblázatban.
• Azoknak a nem sterilizált férfiaknak, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes női partnerrel, férfi óvszert és spermicidet kell használniuk a szűréstől a tremelimumab utolsó adagjának beadását követő 90 napig. A férfi alanyok női partnereinek (fogamzóképes korú) szintén rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk ebben az időszakban.

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik).
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely aktív és/vagy progresszív kezelést igényel. A prosztatarák véletlen szövettani leletével (T1a vagy T1b tumor/csomópont/metasztázis stádiuma vagy prosztata-specifikus antigén <10 stádiuma vagy prosztata-specifikus antigén <10 stádiumú), hormonkezelésben nem részesülő betegek bevonhatók a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélésig.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Előzetes kezelés anti-CTLA-4 antitesttel

• Bármilyen megoldatlan toxicitás National Cancer Institute (NCI) CTCAE Version 4.03 Grade ≥ 2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

  • A ≥ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyokat eseti alapon értékelik a szponzorvizsgálóval folytatott konzultációt követően.
  • Irreverzibilis toxicitású alanyok, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbítsák a tremelimumab-kezelést (pl. halláscsökkenés), a szponzor-vizsgálóval folytatott konzultációt követően bevonhatók a vizsgálatba.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, vizsgálati termék, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható. Megjegyzés: Az izolált léziók helyi kezelése, kivéve a célléziókat, palliatív célból elfogadható (pl. helyi műtét vagy sugárterápia)
• Sugárterápia a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül
• Nagy műtéti beavatkozás a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül
• Immunszuppresszív szerek alkalmazását igénylő allogén szervátültetés anamnézisében

• Gyulladásos betegségek aktív vagy korábban dokumentált autoimmunja (beleértve, de nem kizárólagosan a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], diverticulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupusz eritematózust, szarkoidózis szindrómát [granulomatózist polyangiitisszel], Graves-kórt , rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban szenvedő alanyok
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő alanyok, akik stabilak a hormonpótláson
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben nem aktív betegségben szenvedő alanyok felvétele a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélés után mérlegelhető.
  • A kizárólag étrenddel kontrollált cöliákiában szenvedő alanyok felvételét a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélés után fontolóra lehet venni
• A QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia képlet alapján (QTcF) ≥470 ms számított. Bármilyen észlelt klinikailag jelentős eltéréshez háromszori EKG-eredményre és 470 ms-nál kisebb átlagos QTcF-re van szükség, amelyet 3, rövid idő alatt (pl. 30 perc) kapott EKG-ból számítanak ki.
• Intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, szteroid kezelést igénylő sugárfertőzés, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.
• Aktív primer immunhiány anamnézisében