Studie zu Tremelimumab bei Patienten mit vorbehandeltem metastasierendem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes Urothelkarzinom. Lokal fortgeschrittene (T4b, beliebige N; oder beliebige T, N 2-3) oder metastasierte Erkrankung (M1, Stadium IV) (auch als TCC oder UCC der Harnwege bezeichnet; einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase und Harnröhre). Probanden mit gemischten Histologien sind geeignet, vorausgesetzt, dass die vorherrschende Komponente Urothelkrebs ist. Lokal fortgeschrittener Blasenkrebs muss aufgrund einer Beteiligung der Beckenseitenwand oder benachbarter Eingeweide (klinisches Stadium T4b) oder voluminöser Knotenmetastasen (N2-N3) inoperabel sein.
• Repräsentative Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (bevorzugt Blöcke) oder mindestens 15 ungefärbten Objektträgern. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist und der Proband einer Standard-of-Care-Biopsie unterzogen wird, muss Gewebe aus der Biopsie für korrelative Analysen eingereicht werden. Probanden ohne adäquates Ausgangstumorgewebe können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt von Fall zu Fall für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung. Mindestens 1 Läsion, nicht zuvor bestrahlt, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) (bevorzugt) oder Magnetresonanz mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann bildgebende (MRT) Scans, vorzugsweise mit IV-Kontrast, und die für genaue wiederholte Messungen gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien geeignet sind; Läsionen in einem zuvor bestrahlten Feld können als messbare Krankheit verwendet werden, vorausgesetzt, dass eine Progression der Läsion nachgewiesen wurde.
• Ein Proband mit früheren Hirnmetastasen kann in Betracht gezogen werden, wenn er seine Behandlung für Hirnmetastasen mindestens 4 Wochen vor der Studienregistrierung abgeschlossen hat, Kortikosteroide für ≥ 2 Wochen abgesetzt hat und asymptomatisch ist

• Die Probanden müssen trotz vorheriger Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie Fortschritte gemacht haben. Darüber hinaus müssen die Fächer folgende Kriterien erfüllen:

  • Die Probanden dürfen innerhalb von 2 Monaten nach Beginn einer vorherigen Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie keine Fortschritte gemacht haben.
  • Die Probanden müssen mindestens 1 Linie einer vorherigen systemischen Therapie erhalten haben
  • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
  • Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein, mit Ausnahme von endokrin bedingten UE, die bei einer Ersatztherapie (z. B. Steroide, Schilddrüsenhormon) stabil sind, die als geeignet angesehen werden können, aber besprochen werden müssen mit dem Sponsor-Ermittler.
  • Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches (neuromuskuläres) oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von ≤ Grad 2 dürfen sich anmelden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind. Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, es darf kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich.
  • Patienten mit einer Gr 3 AST/ALT-Erhöhung < 8-fach, die sich mit Steroiden ohne zusätzliche Immunsuppression auflöste, können eingeschlossen werden (Patienten, bei denen das Gesetz von Hy unter PD-1/L1-Therapie auftrat, werden ausgeschlossen)
• Eine vorherige Krebsbehandlung muss mindestens 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Die Probanden müssen sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Nieren
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 cc/min ODER
• Kreatinin ≤ 1,5
• Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Dies gilt nicht für
• Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Probanden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Tremelimumab auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin müssen während dieser Zeit ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Siehe Tabelle 2 für akzeptable Verhütungsmethoden.
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis von Tremelimumab ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Probanden müssen während dieser Zeit ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Bekannte zusätzliche Malignität, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert. Patienten mit histologischen Zufallsbefunden von Prostatakrebs (Tumor-/Knoten-/Metastasenstadium von T1a oder T1b oder prostataspezifisches Antigen <10), die keine Hormonbehandlung erhalten haben, können in Erwartung einer Diskussion mit dem Sponsor-Prüfarzt eingeschlossen werden
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Vorbehandlung mit einem Anti-CTLA-4-Antikörper

• Jegliche ungelöste Toxizität National Cancer Institute (NCI) CTCAE Version 4.03 Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien definiert sind.

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors von Fall zu Fall bewertet
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Tremelimumab verschlimmert werden (z. B. Hörverlust), können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt eingeschlossen werden
• Alle gleichzeitigen Chemotherapien, Prüfpräparate, Biologika oder Hormontherapien zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Hinweis: Lokale Behandlung isolierter Läsionen, mit Ausnahme von Zielläsionen, zur palliativen Absicht ist akzeptabel (z. B. lokale Operation oder Strahlentherapie)
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Geschichte der allogenen Organtransplantation, die die Verwendung von Immunsuppressiva erfordert

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen bei entzündlichen Erkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], Morbus Basedow). , rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Themen mit Vitiligo
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt für die Aufnahme in Betracht gezogen werden
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden, können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt für die Aufnahme in Betracht gezogen werden
• Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms berechnet. Alle festgestellten klinisch signifikanten Anomalien erfordern dreifache EKG-Ergebnisse und ein mittleres QTcF < 470 ms, berechnet aus 3 EKGs, die über einen kurzen Zeitraum (z. B. 30 Minuten) erhalten wurden.
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche