Pochopení kardiovaskulárních výhod antidiabetických léků SGLT2 inhibitorů (Protocol1)
SGLT2 inhibitory, ketony a kardiovaskulární přínos
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Účel/cíle Studie EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) prokázala, že inhibice SGLT2 (kotransportér sodíku a glukózy) empagliflozinem výrazně snížila kardiovaskulární (KV) mortalitu a hospitalizaci pro srdeční selhání. U diabetických pacientů léčených inhibitory SGLT2 bylo trvale pozorováno zvýšení koncentrace ketonů v plazmě. To vedlo k „ketonové hypotéze“, ve které posun od glukózy/FFA (volné mastné kyseliny) k využití ketonů srdcem vede ke zvýšení systolické/diastolické funkce levé komory a mohl by, alespoň částečně, vysvětlit snížení CV mortalita a hospitalizace pro srdeční selhání pozorované ve studii EMPA-REG OUTCOME.
Metody Bude studováno 36 diabetiků 2. typu se srdečním selháním třídy II-III podle New York Heart Association (NYHA) a ejekční frakcí nižší než 50 %. Vhodní jedinci podstoupí základní srdeční MRI za účelem získání kvantitativních měření základních srdečních funkčních parametrů: objemy a tlaky komory, tloušťka stěny, diastolická funkce LK (poměr E/A, maximální rychlost plnění LK, diastolický objem), systolická funkce LK (srdeční výdej , tepový objem, systolický objem, maximální ejekční rychlost LK). Budou odebrány základní vzorky pro měření N-koncového pro-brain natriuretického peptidu (NT-proBNP), B-OH-butyrátu, acetoacetátu, glukózy, FFA, laktátu, pyruvátu, glycerolu, HCO3 (bikarbonát), inzulínu, glukagonu, reninu a aldosteron. Po dokončení základní linie MRI a vzorků krve budou subjekty rozděleny do tří skupin (12 subjektů na skupinu). Každá skupina dostane 6hodinovou (3hodinovou ve skupině III) primární kontinuální infuzi racemického B-OH-B (100 mg/ml roztok; pH upraveno na 7,4) ke zvýšení plazmatické koncentrace B-OH-B o ~0,5, ~2,0 a ~5,0 mmol/l. Na konci infuze se MRI zopakuje. Jako časovou kontrolu budou subjekty SKUPINY II dostávat kontinuální infuzi hydrogenuhličitanu sodného (0,12 M) po dobu 6 hodin (0,08 mg/kg/min), aby se napodobil vzestup koncentrace hydrogenuhličitanu v plazmě pozorovaný u infuze B-OH-B. Skupina II se znovu vrátí do RII (UT Health Research Imaging Institute) v samostatný den pro studii srdeční pozitronové emisní tomografie (PET), aby prozkoumala účinek hyperketonémie na vychytávání glukózy v myokardu a průtok krve. Za ~14 dní se subjekty vrátí na opakovanou studii PET/18F-2-DOG (deoxyglukóza) s jednou výjimkou: NaHCO3 (hydrogenuhličitan sodný) bude podán infuzí místo B-OH-B. Tyto dvě studie budou provedeny v náhodném pořadí.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, Spojené státy, 78229
- University of Texas Health Science Center San Antonio
-
San Antonio, Texas, Spojené státy, 78207
- Texas Diabetes Institute - University Health System
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Cukrovka typu 2.
- Srdeční selhání třídy II-III New York Heart Association (NYHA) s ejekční frakcí nižší než 50 %.
- Věk 30-70 let.
- BMI 23-38 kg/m2.
- 18 mužů/18 žen.
- HbA1c 6,0-9,0 %.
- Krevní tlak < 145/85 mmHg.
- eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.
- NT-proBNP ≥ 500 pg/ml (nebo ≥ 300 pg/ml, pokud je ejekční frakce nižší než 35 %).
Kritéria vyloučení:
- Léčba agonistou receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA), inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP4i), pioglitazonem, inhibitorem SGLT2 nebo inzulínem.
- Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
- Kontraindikace pro MRI zahrnují kovové destičky, díly, šrouby, šrapnely, kolíky v těle nebo kardiostimulátor.
- Jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejícího představuje riziko pro bezpečnost subjektu, ohrožuje postupy studie nebo narušuje interpretaci výsledků studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Skupina I Beta-Hydroxy-Butyrát
Podávání beta-hydroxybutyrátu v dávce 0,4 mg/kg.min
po dobu 20 minut a poté konstantní rychlostí 0,2 mg/kg.min
do konce studia
|
Po dokončení základní linie MRI a vzorků krve budou subjekty rozděleny do tří skupin (26 subjektů na skupinu). Každá skupina dostane 6hodinovou (3hodinovou ve skupině III) primární kontinuální infuzi racemického B-OH-B (100 mg/ml roztok; pH upraveno na 7,4) ke zvýšení plazmatické koncentrace B-OH-B o 0,5, 2,0 a 5,0 mmol/l. SKUPINA I: Prime = 0,4 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 0,2 mg/kg.min do konce studie SKUPINA II: Prime = 1,5 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 0,75 mg/kg.min do konce studie SKUPINA III: Prime = 4,0 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 2,0 mg/kg.min do konce studia
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Skupina II Beta-hydroxy-butyrát
Podávání beta-hydroxybutyrátu v dávce 1,5 mg/kg.min
po dobu 20 minut a poté konstantní rychlostí 0,75 mg/kg.min
do konce studia
|
Po dokončení základní linie MRI a vzorků krve budou subjekty rozděleny do tří skupin (26 subjektů na skupinu). Každá skupina dostane 6hodinovou (3hodinovou ve skupině III) primární kontinuální infuzi racemického B-OH-B (100 mg/ml roztok; pH upraveno na 7,4) ke zvýšení plazmatické koncentrace B-OH-B o 0,5, 2,0 a 5,0 mmol/l. SKUPINA I: Prime = 0,4 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 0,2 mg/kg.min do konce studie SKUPINA II: Prime = 1,5 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 0,75 mg/kg.min do konce studie SKUPINA III: Prime = 4,0 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 2,0 mg/kg.min do konce studia
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Skupina III Beta-hydroxy-butyrát
Podávání beta-hydroxybutyrátu v dávce 4,0 mg/kg.min
po dobu 20 minut a poté konstantní rychlostí 2,0 mg/kg.min
do konce studia
|
Po dokončení základní linie MRI a vzorků krve budou subjekty rozděleny do tří skupin (26 subjektů na skupinu). Každá skupina dostane 6hodinovou (3hodinovou ve skupině III) primární kontinuální infuzi racemického B-OH-B (100 mg/ml roztok; pH upraveno na 7,4) ke zvýšení plazmatické koncentrace B-OH-B o 0,5, 2,0 a 5,0 mmol/l. SKUPINA I: Prime = 0,4 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 0,2 mg/kg.min do konce studie SKUPINA II: Prime = 1,5 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 0,75 mg/kg.min do konce studie SKUPINA III: Prime = 4,0 mg/kg.min po dobu 20 minut a konstantní rychlostí = 2,0 mg/kg.min do konce studia
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Srdeční výstup (CO)
Časové okno: Základní linie v 0 minutě před infuzí B-OH-B a 360 minut po infuzi B-OH-B pro skupinu I a II. Pro skupinu III byla základní linie v 0 minutách a 180 minut po infuzi
|
Do 2 týdnů po screeningové návštěvě se subjekty vracejí do výzkumného ústavu (RII) v 7:00 ráno pro srdeční MRI na 3,0T MRI systému (Tim, Trio, Siemens Medical Solution, Malvern, PA). Srdeční výdej (CO) se měří pomocí MRI kódovaného fázového kontrastu kódovaného rychlosti. Pacient leží ve skeneru MRI a zobrazovací rovina je umístěna kolmá na vzestupnou aortu, kde lze průtok krve měřit přesně. MRI skenování je synchronizováno s pacientovým srdečním rytmem pomocí EKG brány. Shromažďují se dva typy obrázků: Obrázky velikosti, které poskytují anatomický referenční, fázové obrazy, které kódují rychlost a směr průtoku krve. Systém znásobuje rychlost průřezovou oblastí cévy pro výpočet objemu krve procházející nádobou v každém okamžiku. Integrace hodnot toku v celém srdečním cyklu vypočítá systém svazku. Srdeční výdej = objem zdvihu × srdeční frekvence |
Základní linie v 0 minutě před infuzí B-OH-B a 360 minut po infuzi B-OH-B pro skupinu I a II. Pro skupinu III byla základní linie v 0 minutách a 180 minut po infuzi
|
|
Ejekční zlomek (EF)
Časové okno: Základní linie v 0 minutě před infuzí a 360 minut po infuzi pro skupinu I a II. Skupina III byla výchozí hodnota v 0 minutách infuze a 180 minut po infuzi
|
Měření, vyjádřené jako procento, kolik krve levá komora čerpá s každým srdečním rytmem.
Je to klíčový indikátor funkce srdce a může pomoci diagnostikovat a sledovat srdeční selhání.
Normální EF obvykle klesá mezi 55% a 70%.
Hodnoty pod 40% se často považují za svědčící o srdečním selhání.
|
Základní linie v 0 minutě před infuzí a 360 minut po infuzi pro skupinu I a II. Skupina III byla výchozí hodnota v 0 minutách infuze a 180 minut po infuzi
|
|
Objem mrtvice levé komory (LVSV)
Časové okno: Základní linie v 0 minutě před infuzí a 360 minut po infuzi pro skupinu I a II. Skupina III byla výchozí hodnota v 0 minutách infuze a 180 minut po infuzi
|
Představuje množství krve vypuštěné z levé komory srdce s každým srdečním rytmem.
Je to klíčový indikátor srdeční funkce, který odráží, jak účinně srdce čerpá krev k tělu.
|
Základní linie v 0 minutě před infuzí a 360 minut po infuzi pro skupinu I a II. Skupina III byla výchozí hodnota v 0 minutách infuze a 180 minut po infuzi
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vychytávání glukózy myokardu-myokardu (MGU)
Časové okno: MGU po infuzi B-OH-B nebo NAHCO3 po dobu 6 hodin v minutě 360 minut
|
Postát účastníků ve skupině II také podstoupil studii srdečního PET, aby prozkoumal účinek hyperketonemie na absorpci glukózy myokardu (MGU) a MBF myokardiální krve).
20minutový přenos byl proveden po expozici zatahovacímu zdroji 68GE kruhu, aby se korigovaly emisní data pro tkáňovou útlum G fotonů.
Poté byl 15o-H2O (10,5 MBQ/kg) podáván intravenózně přes katétr antecubitální žíly po 20 s a pro měření MBF bylo provedeno skenování PET.
Účastníci podstoupili infuzi 6-H-OH-B (hlavní dávka byla 1,5 mg/kg/min po dobu 20 minut a následovala konstantní rychlost 0,75 mg/kg/min) nebo 6-hodinová infuze NaHCO3.
Po 280 minutách po zahájení in-fúzí B-OH-B nebo NAHCO3 bylo 15o-H2O injikováno pro opakované měření MBF.
Po 300 minutách byl injikován 18f-FDG), následoval dynamický PET skenování měření MGU.
|
MGU po infuzi B-OH-B nebo NAHCO3 po dobu 6 hodin v minutě 360 minut
|
|
Energetika myokardu- tok krve myokardu (MBF)
Časové okno: MBF po infuzi B-OH-B nebo NAHCO3 po dobu 60 minut po 60 minutách (výsledky ukázaly rozdíl mezi infuzí B-OH-B a NAHCO3 po dobu 6 hodin)
|
Postát účastníků ve skupině II také podstoupil studii srdečního PET, aby prozkoumal účinek hyperketonemie na absorpci glukózy myokardu (MGU) a MBF myokardiální krve).
20minutový přenos byl proveden po expozici zatahovacímu zdroji 68GE kruhu, aby se korigovaly emisní data pro tkáňovou útlum G fotonů.
Poté byl 15o-H2O (10,5 MBQ/kg) podáván intravenózně přes katétr antecubitální žíly po 20 s a pro měření MBF bylo provedeno skenování PET.
Účastníci podstoupili infuzi 6-H-OH-B (hlavní dávka byla 1,5 mg/kg/min po dobu 20 minut a následovala konstantní rychlost 0,75 mg/kg/min) nebo 6-hodinová infuze NaHCO3.
Po 280 minutách po zahájení in-fúzí B-OH-B nebo NAHCO3 bylo 15o-H2O injikováno pro opakované měření MBF.
Po 300 minutách byl injikován 18f-FDG), následoval dynamický PET skenování měření MGU.
|
MBF po infuzi B-OH-B nebo NAHCO3 po dobu 60 minut po 60 minutách (výsledky ukázaly rozdíl mezi infuzí B-OH-B a NAHCO3 po dobu 6 hodin)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Ralph A DeFronzo, MD, UT Health San Antonio
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- HSC20180077H
- 2R01DK107680-06A1 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .