Comprensión de los beneficios cardiovasculares de los inhibidores de SGLT2 de medicamentos contra la diabetes (Protocol1)

Propósito/Objetivos El ensayo EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) demostró que la inhibición de SGLT2 (cotransportador de sodio y glucosa) con empagliflozina redujo notablemente la mortalidad cardiovascular (CV) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca. En pacientes diabéticos tratados con inhibidores de SGLT2, se ha observado un aumento constante de la concentración de cetonas en plasma. Esto ha llevado a la "hipótesis de las cetonas" en la que un cambio de glucosa/FFA (ácidos grasos libres) a la utilización de cetonas por parte del corazón da como resultado una función sistólica/diastólica del ventrículo izquierdo mejorada y podría, al menos en parte, explicar la reducción de CV. mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca observadas en el ensayo EMPA-REG OUTCOME.

Métodos Se estudiarán 36 sujetos diabéticos tipo 2 con insuficiencia cardíaca clase II-III de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección inferior al 50%. Los sujetos elegibles se someterán a una resonancia magnética cardíaca inicial para obtener medidas cuantitativas de los parámetros funcionales cardíacos iniciales: volúmenes y presiones de la cámara, grosor de la pared, función diastólica del VI (relación E/A, tasa máxima de llenado del VI, volumen diastólico), función sistólica del VI (gasto cardíaco , volumen sistólico, volumen sistólico, tasa máxima de eyección del VI). Se extraerán muestras de referencia para medir el péptido natriurético cerebral pro N-terminal (NT-proBNP), B-OH-butirato, acetoacetato, glucosa, FFA, lactato, piruvato, glicerol, HCO3 (bicarbonato), insulina, glucagón, renina y aldosterona. Después de completar la resonancia magnética inicial y las muestras de sangre, los sujetos se dividirán en tres grupos (12 sujetos por grupo). Cada grupo recibirá una infusión continua de 6 horas (3 horas en el grupo III) de B-OH-B racémico (solución de 100 mg/ml; pH ajustado a 7,4) para aumentar la concentración plasmática de B-OH-B en ~0,5, ~2,0 y ~5,0 mmol/L. Al final de la infusión se repetirá la resonancia magnética. Como control de tiempo, los sujetos del GRUPO II recibirán una infusión continua de bicarbonato de sodio (0,12 M) durante 6 horas (0,08 mg/kg/min) para imitar el aumento de la concentración de bicarbonato plasmático observado con la infusión de B-OH-B. El grupo II regresará nuevamente al RII (UT Health Research Imaging Institute) en un día separado para un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) cardíaca para examinar el efecto de la hipercetonemia en la captación de glucosa miocárdica y el flujo sanguíneo. En ~14 días, los sujetos regresarán para repetir el estudio PET/18F-2-DOG (desoxiglucosa) con una excepción: se infundirá NaHCO3 (bicarbonato de sodio) en lugar de B-OH-B. Los dos estudios se realizarán en orden aleatorio.