Comprensión de los beneficios cardiovasculares de los inhibidores de SGLT2 de medicamentos contra la diabetes (Protocol1)
Inhibidores de SGLT2, cetonas y beneficios cardiovasculares
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Propósito/Objetivos El ensayo EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) demostró que la inhibición de SGLT2 (cotransportador de sodio y glucosa) con empagliflozina redujo notablemente la mortalidad cardiovascular (CV) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca. En pacientes diabéticos tratados con inhibidores de SGLT2, se ha observado un aumento constante de la concentración de cetonas en plasma. Esto ha llevado a la "hipótesis de las cetonas" en la que un cambio de glucosa/FFA (ácidos grasos libres) a la utilización de cetonas por parte del corazón da como resultado una función sistólica/diastólica del ventrículo izquierdo mejorada y podría, al menos en parte, explicar la reducción de CV. mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca observadas en el ensayo EMPA-REG OUTCOME.
Métodos Se estudiarán 36 sujetos diabéticos tipo 2 con insuficiencia cardíaca clase II-III de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección inferior al 50%. Los sujetos elegibles se someterán a una resonancia magnética cardíaca inicial para obtener medidas cuantitativas de los parámetros funcionales cardíacos iniciales: volúmenes y presiones de la cámara, grosor de la pared, función diastólica del VI (relación E/A, tasa máxima de llenado del VI, volumen diastólico), función sistólica del VI (gasto cardíaco , volumen sistólico, volumen sistólico, tasa máxima de eyección del VI). Se extraerán muestras de referencia para medir el péptido natriurético cerebral pro N-terminal (NT-proBNP), B-OH-butirato, acetoacetato, glucosa, FFA, lactato, piruvato, glicerol, HCO3 (bicarbonato), insulina, glucagón, renina y aldosterona. Después de completar la resonancia magnética inicial y las muestras de sangre, los sujetos se dividirán en tres grupos (12 sujetos por grupo). Cada grupo recibirá una infusión continua de 6 horas (3 horas en el grupo III) de B-OH-B racémico (solución de 100 mg/ml; pH ajustado a 7,4) para aumentar la concentración plasmática de B-OH-B en ~0,5, ~2,0 y ~5,0 mmol/L. Al final de la infusión se repetirá la resonancia magnética. Como control de tiempo, los sujetos del GRUPO II recibirán una infusión continua de bicarbonato de sodio (0,12 M) durante 6 horas (0,08 mg/kg/min) para imitar el aumento de la concentración de bicarbonato plasmático observado con la infusión de B-OH-B. El grupo II regresará nuevamente al RII (UT Health Research Imaging Institute) en un día separado para un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) cardíaca para examinar el efecto de la hipercetonemia en la captación de glucosa miocárdica y el flujo sanguíneo. En ~14 días, los sujetos regresarán para repetir el estudio PET/18F-2-DOG (desoxiglucosa) con una excepción: se infundirá NaHCO3 (bicarbonato de sodio) en lugar de B-OH-B. Los dos estudios se realizarán en orden aleatorio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- University of Texas Health Science Center San Antonio
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78207
- Texas Diabetes Institute - University Health System
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diabetes tipo 2.
- Insuficiencia cardíaca de clase II-III de la New York Heart Association (NYHA) con fracción de eyección inferior al 50 %.
- Edad 30-70 años.
- IMC 23-38 kg/m2.
- 18 hombres/18 mujeres.
- HbA1c 6,0-9,0 %.
- Presión arterial < 145/85 mmHg.
- FGe > 30 ml/min/1,73 m2.
- NT-proBNP ≥ 500 pg/ml (o ≥ 300 pg/ml si la fracción de eyección es inferior al 35 %).
Criterio de exclusión:
- Tratamiento con agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4i), pioglitazona, inhibidor de SGLT2 o insulina.
- Mujeres que están embarazadas o amamantando.
- Las contraindicaciones para la resonancia magnética incluyen placas de metal, piezas, tornillos, metralla, clavos en el cuerpo o marcapasos cardíaco.
- Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, cree un peligro para la seguridad del sujeto, ponga en peligro los procedimientos del estudio o interfiera con la interpretación de los resultados del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Grupo I Beta-Hidroxi-Butirato
Administración de beta-hidroxibutirato a 0,4 mg/kg.min
durante 20 minutos y luego a una velocidad constante de 0,2 mg/kg.min
hasta el final del estudio
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Después de completar la resonancia magnética inicial y las muestras de sangre, los sujetos se dividirán en tres grupos (26 sujetos por grupo). Cada grupo recibirá una infusión continua de 6 horas (3 horas en el grupo III) de B-OH-B racémico (solución de 100 mg/ml; pH ajustado a 7,4) para aumentar la concentración plasmática de B-OH-B en 0,5, 2,0 y 5,0 mmol/l. GRUPO I: Prime = 0,4 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 0,2 mg/kg.min hasta el final del estudio GRUPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 0,75 mg/kg.min hasta el final del estudio GRUPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 2,0 mg/kg.min hasta el final del estudio
Otros nombres:
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Comparador activo: Grupo II Beta-Hidroxi-Butirato
Administración de beta-hidroxibutirato a 1,5 mg/kg.min
durante 20 minutos y luego a una velocidad constante de 0,75 mg/kg.min
hasta el final del estudio
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Después de completar la resonancia magnética inicial y las muestras de sangre, los sujetos se dividirán en tres grupos (26 sujetos por grupo). Cada grupo recibirá una infusión continua de 6 horas (3 horas en el grupo III) de B-OH-B racémico (solución de 100 mg/ml; pH ajustado a 7,4) para aumentar la concentración plasmática de B-OH-B en 0,5, 2,0 y 5,0 mmol/l. GRUPO I: Prime = 0,4 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 0,2 mg/kg.min hasta el final del estudio GRUPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 0,75 mg/kg.min hasta el final del estudio GRUPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 2,0 mg/kg.min hasta el final del estudio
Otros nombres:
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Comparador activo: Grupo III Beta-Hidroxi-Butirato
Administración de beta-hidroxibutirato a 4,0 mg/kg.min
durante 20 minutos y luego a una velocidad constante de 2,0 mg/kg.min
hasta el final del estudio
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Después de completar la resonancia magnética inicial y las muestras de sangre, los sujetos se dividirán en tres grupos (26 sujetos por grupo). Cada grupo recibirá una infusión continua de 6 horas (3 horas en el grupo III) de B-OH-B racémico (solución de 100 mg/ml; pH ajustado a 7,4) para aumentar la concentración plasmática de B-OH-B en 0,5, 2,0 y 5,0 mmol/l. GRUPO I: Prime = 0,4 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 0,2 mg/kg.min hasta el final del estudio GRUPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 0,75 mg/kg.min hasta el final del estudio GRUPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min durante 20 minutos y tasa constante = 2,0 mg/kg.min hasta el final del estudio
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Gasto cardíaco (CO)
Periodo de tiempo: Línea de base a los 0 minutos antes de la infusión B-OH-B y 360 minutos después de la infusión B-OH-B para el Grupo I y II. Porque el grupo III fue de base a los 0 minutos y 180 minutos después de la infusión
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Dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de detección, los sujetos regresan al Instituto de Investigación (RII) a las 7:00 a.m. para una resonancia magnética cardíaca en el sistema de resonancia magnética 3.0T (Tim, Trio, Siemens Medical Solution, Malvern, PA). El gasto cardíaco (CO) se mide utilizando MRI de contraste de fase codificada por velocidad. El paciente se encuentra en el escáner MRI, y el plano de imagen se coloca perpendicular a la aorta ascendente donde el flujo sanguíneo se puede medir con precisión. La exploración por resonancia magnética se sincroniza con los latidos del paciente utilizando la activación de ECG. Se recopilan dos tipos de imágenes: imágenes de magnitud, que proporcionan referencia anatómica, imágenes de fase, que codifican la velocidad y la dirección del flujo sanguíneo. El sistema multiplica la velocidad por el área de la sección transversal del vaso para calcular el volumen de sangre que pasa a través del vaso en cada momento. Integrando los valores de flujo en todo el ciclo cardíaco, el sistema calcula el volumen de carrera. Gasto cardíaco = volumen de carrera × frecuencia cardíaca |
Línea de base a los 0 minutos antes de la infusión B-OH-B y 360 minutos después de la infusión B-OH-B para el Grupo I y II. Porque el grupo III fue de base a los 0 minutos y 180 minutos después de la infusión
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Fracción de eyección (EF)
Periodo de tiempo: Línea de base a los 0 minutos antes de la infusión y 360 minutos después de la infusión para el grupo I y II. El grupo III fue de base a los 0 minutos de infusión y 180 minutos después de la infusión
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Una medición, expresada como un porcentaje, de cuánta sangre bombea el ventrículo izquierdo con cada latido.
Es un indicador clave de la función cardíaca y puede ayudar a diagnosticar y rastrear la insuficiencia cardíaca.
Un EF normal generalmente cae entre 55% y 70%.
Los valores inferiores al 40% a menudo se consideran indicativos de insuficiencia cardíaca.
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Línea de base a los 0 minutos antes de la infusión y 360 minutos después de la infusión para el grupo I y II. El grupo III fue de base a los 0 minutos de infusión y 180 minutos después de la infusión
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Volumen de carrera ventricular izquierdo (LVSV)
Periodo de tiempo: Línea de base a los 0 minutos antes de la infusión y 360 minutos después de la infusión para el grupo I y II. El grupo III fue de base a los 0 minutos de infusión y 180 minutos después de la infusión
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Representa la cantidad de sangre expulsada del ventrículo izquierdo del corazón con cada latido.
Es un indicador crucial de la función cardíaca, que refleja cuán efectivamente el corazón bombea sangre al cuerpo.
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Línea de base a los 0 minutos antes de la infusión y 360 minutos después de la infusión para el grupo I y II. El grupo III fue de base a los 0 minutos de infusión y 180 minutos después de la infusión
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Enérgica miocárdica-miocardio de glucosa (MGU)
Periodo de tiempo: MGU después de la infusión B-OH-B o NAHCO3 durante 6 horas a minuto 360 minutos
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Un subconjunto de participantes en el Grupo II también se sometió a un estudio de PET cardíaco para examinar el efecto de la hipercetonemia en la absorción de glucosa miocárdica (MGU) y el flujo sanguíneo miocárdico MBF).
Se realizó una exploración de transmisión de 20 minutos después de la exposición a una fuente de anillo 68GE retráctil para corregir los datos de emisión para la atenuación de los tejidos de los fotones G.
Luego, se administró 15o-H2O (10.5 mbq/kg) por vía intravenosa a través del catéter de la vena antecubital durante 20 s, y se realizó una exploración PET para medir MBF.
Los participantes se sometieron a una infusión B-OH-B de 6 h (la dosis principal fue de 1,5 mg/kg/min durante 20 minutos seguido de una tasa constante de 0,75 mg/kg/min) o infusión NAHCO3 de 6 h.
A los 280 minutos después del inicio de las infusiones B-OH-B o NAHCO3, se inyectó 15o-H2O para la medición repetida de MBF.
A los 300 min, se inyectó 18F-FDG), seguido de una exploración PET dinámica para la medición de MGU.
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MGU después de la infusión B-OH-B o NAHCO3 durante 6 horas a minuto 360 minutos
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Enérgica miocárdica: flujo sanguíneo miocárdico (MBF)
Periodo de tiempo: MBF después de la infusión B-OH-B o NAHCO3 durante 6 horas a las 360 minutos (los resultados mostraron la diferencia entre la infusión B-OH-B y NAHCO3 durante 6 horas)
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Un subconjunto de participantes en el Grupo II también se sometió a un estudio de PET cardíaco para examinar el efecto de la hipercetonemia en la absorción de glucosa miocárdica (MGU) y el flujo sanguíneo miocárdico MBF).
Se realizó una exploración de transmisión de 20 minutos después de la exposición a una fuente de anillo 68GE retráctil para corregir los datos de emisión para la atenuación de los tejidos de los fotones G.
Luego, se administró 15o-H2O (10.5 mbq/kg) por vía intravenosa a través del catéter de la vena antecubital durante 20 s, y se realizó una exploración PET para medir MBF.
Los participantes se sometieron a una infusión B-OH-B de 6 h (la dosis principal fue de 1,5 mg/kg/min durante 20 minutos seguido de una tasa constante de 0,75 mg/kg/min) o infusión NAHCO3 de 6 h.
A los 280 minutos después del inicio de las infusiones B-OH-B o NAHCO3, se inyectó 15o-H2O para la medición repetida de MBF.
A los 300 min, se inyectó 18F-FDG), seguido de una exploración PET dinámica para la medición de MGU.
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MBF después de la infusión B-OH-B o NAHCO3 durante 6 horas a las 360 minutos (los resultados mostraron la diferencia entre la infusión B-OH-B y NAHCO3 durante 6 horas)
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Ralph A DeFronzo, MD, UT Health San Antonio
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- HSC20180077H
- 2R01DK107680-06A1 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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