Verständnis der kardiovaskulären Vorteile der Anti-Diabetes-Medikamente SGLT2-Inhibitoren (Protocol1)

Zweck/Ziele Die Studie EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) zeigte, dass die Hemmung von SGLT2 (Natrium-Glukose-Cotransporter) mit Empagliflozin die kardiovaskuläre (CV) Mortalität und Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz deutlich reduzierte. Bei Diabetikern, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt wurden, wurde durchweg ein Anstieg der Plasmaketonkonzentration beobachtet. Dies hat zu der „Keton-Hypothese“ geführt, bei der eine Verschiebung von Glukose/FFA (freie Fettsäuren) zur Keton-Nutzung durch das Herz zu einer verbesserten linksventrikulären systolischen/diastolischen Funktion führt und zumindest teilweise die Verringerung des CV erklären könnte Mortalität und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, die in der EMPA-REG OUTCOME-Studie beobachtet wurden.

Methoden 36 Typ-2-Diabetiker mit Herzinsuffizienz der Klassen II-III der New York Heart Association (NYHA) und einer Ejektionsfraktion von weniger als 50 % werden untersucht. Geeignete Probanden werden einer Basis-Herz-MRT unterzogen, um quantitative Messungen der Basis-Herzfunktionsparameter zu erhalten: Kammervolumen und -drücke, Wanddicke, diastolische LV-Funktion (E/A-Verhältnis, maximale LV-Füllrate, diastolisches Volumen), systolische LV-Funktion (Herzzeitvolumen). , Schlagvolumen, systolisches Volumen, LV-Spitzenejektionsrate). Basislinienproben werden zur Messung von N-terminalem natriuretischem Pro-Hirn-Peptid (NT-proBNP), B-OH-Butyrat, Acetoacetat, Glucose, FFA, Lactat, Pyruvat, Glycerin, HCO3 (Bicarbonat), Insulin, Glucagon, Renin gezogen und Aldosteron. Nach Abschluss der Grundlinien-MRT und der Blutproben werden die Probanden in drei Gruppen eingeteilt (12 Probanden pro Gruppe). Jede Gruppe erhält eine 6-stündige (3-stündige in Gruppe III) kontinuierliche Prime-Infusion von racemischem B-OH-B (100 mg/ml Lösung; pH-Wert auf 7,4 eingestellt), um die Plasma-B-OH-B-Konzentration um zu erhöhen ~0,5, ~2,0 und ~5,0 mmol/L. Am Ende der Infusion wird das MRT wiederholt. Als Zeitkontrolle erhalten die Subjekte der GRUPPE II eine kontinuierliche Infusion von Natriumbicarbonat (0,12 M) für 6 Stunden (0,08 mg/kg/min), um den Anstieg der Bicarbonatkonzentration im Plasma nachzuahmen, der bei der B-OH-B-Infusion beobachtet wird. Gruppe II wird an einem separaten Tag erneut zum RII (UT Health Research Imaging Institute) zurückkehren, um eine kardiale Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie durchzuführen, um die Wirkung von Hyperketonämie auf die myokardiale Glukoseaufnahme und den Blutfluss zu untersuchen. In ca. 14 Tagen kehren die Probanden für eine Wiederholungsstudie PET/18F-2-DOG (Desoxyglukose) zurück, mit einer Ausnahme: NaHCO3 (Natriumbikarbonat) wird anstelle von B-OH-B infundiert. Die beiden Studien werden in zufälliger Reihenfolge durchgeführt.