Verständnis der kardiovaskulären Vorteile der Anti-Diabetes-Medikamente SGLT2-Inhibitoren (Protocol1)
SGLT2-Hemmer, Ketone und kardiovaskulärer Nutzen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Zweck/Ziele Die Studie EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) zeigte, dass die Hemmung von SGLT2 (Natrium-Glukose-Cotransporter) mit Empagliflozin die kardiovaskuläre (CV) Mortalität und Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz deutlich reduzierte. Bei Diabetikern, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt wurden, wurde durchweg ein Anstieg der Plasmaketonkonzentration beobachtet. Dies hat zu der „Keton-Hypothese“ geführt, bei der eine Verschiebung von Glukose/FFA (freie Fettsäuren) zur Keton-Nutzung durch das Herz zu einer verbesserten linksventrikulären systolischen/diastolischen Funktion führt und zumindest teilweise die Verringerung des CV erklären könnte Mortalität und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, die in der EMPA-REG OUTCOME-Studie beobachtet wurden.
Methoden 36 Typ-2-Diabetiker mit Herzinsuffizienz der Klassen II-III der New York Heart Association (NYHA) und einer Ejektionsfraktion von weniger als 50 % werden untersucht. Geeignete Probanden werden einer Basis-Herz-MRT unterzogen, um quantitative Messungen der Basis-Herzfunktionsparameter zu erhalten: Kammervolumen und -drücke, Wanddicke, diastolische LV-Funktion (E/A-Verhältnis, maximale LV-Füllrate, diastolisches Volumen), systolische LV-Funktion (Herzzeitvolumen). , Schlagvolumen, systolisches Volumen, LV-Spitzenejektionsrate). Basislinienproben werden zur Messung von N-terminalem natriuretischem Pro-Hirn-Peptid (NT-proBNP), B-OH-Butyrat, Acetoacetat, Glucose, FFA, Lactat, Pyruvat, Glycerin, HCO3 (Bicarbonat), Insulin, Glucagon, Renin gezogen und Aldosteron. Nach Abschluss der Grundlinien-MRT und der Blutproben werden die Probanden in drei Gruppen eingeteilt (12 Probanden pro Gruppe). Jede Gruppe erhält eine 6-stündige (3-stündige in Gruppe III) kontinuierliche Prime-Infusion von racemischem B-OH-B (100 mg/ml Lösung; pH-Wert auf 7,4 eingestellt), um die Plasma-B-OH-B-Konzentration um zu erhöhen ~0,5, ~2,0 und ~5,0 mmol/L. Am Ende der Infusion wird das MRT wiederholt. Als Zeitkontrolle erhalten die Subjekte der GRUPPE II eine kontinuierliche Infusion von Natriumbicarbonat (0,12 M) für 6 Stunden (0,08 mg/kg/min), um den Anstieg der Bicarbonatkonzentration im Plasma nachzuahmen, der bei der B-OH-B-Infusion beobachtet wird. Gruppe II wird an einem separaten Tag erneut zum RII (UT Health Research Imaging Institute) zurückkehren, um eine kardiale Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie durchzuführen, um die Wirkung von Hyperketonämie auf die myokardiale Glukoseaufnahme und den Blutfluss zu untersuchen. In ca. 14 Tagen kehren die Probanden für eine Wiederholungsstudie PET/18F-2-DOG (Desoxyglukose) zurück, mit einer Ausnahme: NaHCO3 (Natriumbikarbonat) wird anstelle von B-OH-B infundiert. Die beiden Studien werden in zufälliger Reihenfolge durchgeführt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Texas
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San Antonio, Texas, Vereinigte Staaten, 78229
- University of Texas Health Science Center San Antonio
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San Antonio, Texas, Vereinigte Staaten, 78207
- Texas Diabetes Institute - University Health System
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Typ 2 Diabetes.
- Herzinsuffizienz der Klasse II-III der New York Heart Association (NYHA) mit einer Ejektionsfraktion von weniger als 50 %.
- Alter 30-70 Jahre.
- BMI 23-38 kg/m2.
- 18 Rüden/18 Hündinnen.
- HbA1c 6,0-9,0 %.
- Blutdruck < 145/85 mmHg.
- eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.
- NT-proBNP ≥ 500 pg/ml (oder ≥ 300 pg/ml, wenn die Ejektionsfraktion weniger als 35 % beträgt).
Ausschlusskriterien:
- Behandlung mit Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonist (GLP-1 RA), Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP4i), Pioglitazon, SGLT2-Inhibitor oder Insulin.
- Frauen, die schwanger sind oder stillen.
- Kontraindikationen für die MRT sind Metallplatten, Teile, Schrauben, Splitter, Stifte im Körper oder Herzschrittmacher.
- Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Sicherheit des Probanden darstellt, die Studienverfahren gefährdet oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Gruppe I Beta-Hydroxy-Butyrat
Verabreichung von Beta-Hydroxybutyrat mit 0,4 mg/kg.min
für 20 Minuten und dann mit einer konstanten Rate von 0,2 mg/kg.min
bis Studienende
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Nach Abschluss der Grundlinien-MRT und der Blutproben werden die Probanden in drei Gruppen eingeteilt (26 Probanden pro Gruppe). Jede Gruppe erhält eine 6-stündige (3-stündige in Gruppe III) kontinuierliche Prime-Infusion von racemischem B-OH-B (100 mg/ml Lösung; pH-Wert auf 7,4 eingestellt), um die Plasma-B-OH-B-Konzentration um zu erhöhen 0,5, 2,0 und 5,0 mmol/l. GRUPPE I: Prime = 0,4 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 0,2 mg/kg.min bis Studienende GRUPPE II: Prime = 1,5 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 0,75 mg/kg.min bis Studienende GRUPPE III: Prime = 4,0 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 2,0 mg/kg.min bis Studienende
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Beta-Hydroxybutyrat der Gruppe II
Verabreichung von Beta-Hydroxybutyrat mit 1,5 mg/kg.min
für 20 Minuten und dann mit einer konstanten Rate von 0,75 mg/kg.min
bis Studienende
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Nach Abschluss der Grundlinien-MRT und der Blutproben werden die Probanden in drei Gruppen eingeteilt (26 Probanden pro Gruppe). Jede Gruppe erhält eine 6-stündige (3-stündige in Gruppe III) kontinuierliche Prime-Infusion von racemischem B-OH-B (100 mg/ml Lösung; pH-Wert auf 7,4 eingestellt), um die Plasma-B-OH-B-Konzentration um zu erhöhen 0,5, 2,0 und 5,0 mmol/l. GRUPPE I: Prime = 0,4 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 0,2 mg/kg.min bis Studienende GRUPPE II: Prime = 1,5 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 0,75 mg/kg.min bis Studienende GRUPPE III: Prime = 4,0 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 2,0 mg/kg.min bis Studienende
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gruppe III Beta-Hydroxy-Butyrat
Verabreichung von Beta-Hydroxybutyrat mit 4,0 mg/kg.min
für 20 Minuten und dann mit einer konstanten Rate von 2,0 mg/kg.min
bis Studienende
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Nach Abschluss der Grundlinien-MRT und der Blutproben werden die Probanden in drei Gruppen eingeteilt (26 Probanden pro Gruppe). Jede Gruppe erhält eine 6-stündige (3-stündige in Gruppe III) kontinuierliche Prime-Infusion von racemischem B-OH-B (100 mg/ml Lösung; pH-Wert auf 7,4 eingestellt), um die Plasma-B-OH-B-Konzentration um zu erhöhen 0,5, 2,0 und 5,0 mmol/l. GRUPPE I: Prime = 0,4 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 0,2 mg/kg.min bis Studienende GRUPPE II: Prime = 1,5 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 0,75 mg/kg.min bis Studienende GRUPPE III: Prime = 4,0 mg/kg.min für 20 Minuten und konstante Rate = 2,0 mg/kg.min bis Studienende
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Herzzeitvolumen (CO)
Zeitfenster: Grundlinie um 0 Minuten vor der B-OH-B-Infusion und 360 Minuten nach der B-OH-B-Infusion für Gruppe I & II. Für die Gruppe III war um 0 Minute und 180 Minuten nach der Infusion grassig
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Innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening -Besuch kehren die Probanden um 7:00 Uhr zum Forschungsinstitut (RII) zurück, um eine kardiale MRT am 3.0T -MRT -System (Tim, Trio, Siemens Medical Solution, Malvern, PA). Das Herzzeitvolumen (CO) wird unter Verwendung der kodierten Phasenkontrast -MRT der Geschwindigkeit gemessen. Der Patient liegt im MRT -Scanner, und die Bildgebungsebene ist senkrecht zur aufsteigenden Aorta positioniert, wo der Blutfluss genau gemessen werden kann. Der MRT -Scan wird mit den Herzschlägen des Patienten mit EKG -Gating synchronisiert. Es werden zwei Arten von Bildern gesammelt: Größenbilder, die anatomische Referenz, Phasenbilder liefern, die die Geschwindigkeit und Richtung des Blutflusses codieren. Das System multipliziert die Geschwindigkeit mit dem Querschnittsbereich des Gefäßes, um das Blutvolumen zu berechnen, das in jedem Moment durch das Schiff verläuft. Integriert das System die Durchflusswerte über den gesamten Herzzyklus und berechnet das Schlagvolumen. Herzleistung = Schlagvolumen × Herzfrequenz |
Grundlinie um 0 Minuten vor der B-OH-B-Infusion und 360 Minuten nach der B-OH-B-Infusion für Gruppe I & II. Für die Gruppe III war um 0 Minute und 180 Minuten nach der Infusion grassig
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Ejektionsfraktion (EF)
Zeitfenster: Grundlinie um 0 Minute vor Infusion und 360 Minuten nach Infusion für die Gruppe I & II. Gruppe III war in der Infusion von 0 und 180 Minuten nach der Infusion grundlegend
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Eine Messung, die als Prozentsatz ausgedrückt wird, wie viel Blut der linke Ventrikel mit jedem Herzschlag herauspumpt.
Es ist ein wichtiger Indikator für die Herzfunktion und kann eine Herzinsuffizienz diagnostizieren und verfolgen.
Ein normaler EF fällt normalerweise zwischen 55% und 70%.
Werte unter 40% werden häufig als Hinweis auf Herzinsuffizienz angesehen.
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Grundlinie um 0 Minute vor Infusion und 360 Minuten nach Infusion für die Gruppe I & II. Gruppe III war in der Infusion von 0 und 180 Minuten nach der Infusion grundlegend
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Linksventrikuläres Hubvolumen (LVSV)
Zeitfenster: Grundlinie um 0 Minute vor Infusion und 360 Minuten nach Infusion für die Gruppe I & II. Gruppe III war in der Infusion von 0 und 180 Minuten nach der Infusion grundlegend
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Repräsentiert die Menge an Blut, die mit jedem Herzschlag aus dem linken Ventrikel des Herzens ausgeworfen wird.
Es ist ein entscheidender Indikator für die Herzfunktion, der widerspiegelt, wie effektiv das Herz des Herzs dem Körper effektiv pumpt.
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Grundlinie um 0 Minute vor Infusion und 360 Minuten nach Infusion für die Gruppe I & II. Gruppe III war in der Infusion von 0 und 180 Minuten nach der Infusion grundlegend
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Myokard Energetics-Myokardial Glucose Upper (MGU)
Zeitfenster: Mgu nach B-OH-B- oder NAHCO3-Infusion für 6 Stunden in Minute 360 Minuten
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Ein Teil der Teilnehmer der Gruppe II wurde ebenfalls einer Herz-PET-Studie unterzogen, um die Wirkung von Hyperketonämie auf die Myokardglukoseaufnahme (MGU) und Myokardblutfluss MBF) zu untersuchen.
Ein 20-minütiger Übertragungsscan wurde nach Exposition gegenüber einer einziehbaren 68GE-Ringquelle durchgeführt, um Emissionsdaten für die Gewebeschwäche von G-Photonen zu korrigieren.
Dann wurde 15o-H2O (10,5 mbq/kg) intravenös über 20 s durch den Antecubitalvenenkatheter verabreicht, und ein PET-Scan wurde durchgeführt, um MBF zu messen.
Die Teilnehmer unterzog sich einer 6-h-B-OH-B-Infusion (die Primdosis betrug 1,5 mg/kg/min für 20 min, gefolgt von einer konstanten Rate von 0,75 mg/kg/min) oder einer 6-stündigen Infusion von NAHCO3.
280 Minuten nach Beginn von B-OH-B- oder NAHCO3-Infusionen wurde 15o-H2O zur wiederholten Messung von MBF injiziert.
Nach 300 Minuten wurde 18F-FDG) injiziert, gefolgt von einem dynamischen PET-Scan zur Messung von MGU.
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Mgu nach B-OH-B- oder NAHCO3-Infusion für 6 Stunden in Minute 360 Minuten
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Myokardergetik-Myokardblutfluss (MBF)
Zeitfenster: MBF nach B-OH-B- oder NAHCO3-Infusion für 6 Stunden nach 360 Minuten (die Ergebnisse zeigten den Unterschied zwischen B-OH-B und NAHCO3-Infusion für 6 Stunden)
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Ein Teil der Teilnehmer der Gruppe II wurde ebenfalls einer Herz-PET-Studie unterzogen, um die Wirkung von Hyperketonämie auf die Myokardglukoseaufnahme (MGU) und Myokardblutfluss MBF) zu untersuchen.
Ein 20-minütiger Übertragungsscan wurde nach Exposition gegenüber einer einziehbaren 68GE-Ringquelle durchgeführt, um Emissionsdaten für die Gewebeschwäche von G-Photonen zu korrigieren.
Dann wurde 15o-H2O (10,5 mbq/kg) intravenös über 20 s durch den Antecubitalvenenkatheter verabreicht, und ein PET-Scan wurde durchgeführt, um MBF zu messen.
Die Teilnehmer unterzog sich einer 6-h-B-OH-B-Infusion (die Primdosis betrug 1,5 mg/kg/min für 20 min, gefolgt von einer konstanten Rate von 0,75 mg/kg/min) oder einer 6-stündigen Infusion von NAHCO3.
280 Minuten nach Beginn von B-OH-B- oder NAHCO3-Infusionen wurde 15o-H2O zur wiederholten Messung von MBF injiziert.
Nach 300 Minuten wurde 18F-FDG) injiziert, gefolgt von einem dynamischen PET-Scan zur Messung von MGU.
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MBF nach B-OH-B- oder NAHCO3-Infusion für 6 Stunden nach 360 Minuten (die Ergebnisse zeigten den Unterschied zwischen B-OH-B und NAHCO3-Infusion für 6 Stunden)
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Ralph A DeFronzo, MD, UT Health San Antonio
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- HSC20180077H
- 2R01DK107680-06A1 (US NIH Stipendium/Vertrag)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
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