Comprensione dei benefici cardiovascolari degli inibitori SGLT2 del farmaco antidiabetico (Protocol1)
Inibitori SGLT2, chetoni e benefici cardiovascolari
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Scopo/obiettivi Lo studio EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) ha dimostrato che l'inibizione del SGLT2 (co-trasportatore sodio-glucosio) con empagliflozin ha ridotto notevolmente la mortalità cardiovascolare (CV) e l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Nei pazienti diabetici trattati con inibitori SGLT2, è stato osservato un consistente aumento della concentrazione plasmatica di chetoni. Ciò ha portato all'"ipotesi dei chetoni" in cui il passaggio dal glucosio/FFA (acidi grassi liberi) all'utilizzo dei chetoni da parte del cuore determina un aumento della funzione sistolica/diastolica del ventricolo sinistro e potrebbe, almeno in parte, spiegare la riduzione del CV mortalità e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca osservati nello studio EMPA-REG OUTCOME.
Metodi Saranno studiati 36 soggetti diabetici di tipo 2 con scompenso cardiaco di classe II-III della New York Heart Association (NYHA) e frazione di eiezione inferiore al 50%. I soggetti idonei saranno sottoposti a una risonanza magnetica cardiaca al basale per ottenere misure quantitative dei parametri funzionali cardiaci al basale: volumi e pressioni della camera, spessore della parete, funzione diastolica del ventricolo sinistro (rapporto E/A, velocità di riempimento del ventricolo sinistro, volume diastolico), funzione sistolica del ventricolo sinistro (gittata cardiaca) , volume sistolico, volume sistolico, velocità massima di eiezione del ventricolo sinistro). Saranno prelevati campioni di base per la misurazione del peptide natriuretico pro-cervello N-terminale (NT-proBNP), B-OH-butirrato, acetoacetato, glucosio, FFA, lattato, piruvato, glicerolo, HCO3 (bicarbonato), insulina, glucagone, renina e aldosterone. Dopo il completamento della risonanza magnetica di base e dei campioni di sangue, i soggetti saranno divisi in tre gruppi (12 soggetti per gruppo). Ogni gruppo riceverà un'infusione primaria continua di 6 ore (3 ore nel gruppo III) di B-OH-B racemico (soluzione 100 mg/mL; pH regolato a 7,4) per aumentare la concentrazione plasmatica di B-OH-B di ~0,5, ~2,0 e ~5,0 mmol/L. Al termine dell'infusione verrà ripetuta la risonanza magnetica. Come controllo temporale, i soggetti del GRUPPO II riceveranno un'infusione continua di bicarbonato di sodio (0,12 M) per 6 ore (0,08 mg/kg/min) per simulare l'aumento della concentrazione di bicarbonato plasmatico osservato con l'infusione di B-OH-B. Il gruppo II tornerà di nuovo al RII (UT Health Research Imaging Institute) in un giorno separato per uno studio di tomografia cardiaca a emissione di positroni (PET) per esaminare l'effetto dell'iperchetonemia sull'assorbimento del glucosio miocardico e sul flusso sanguigno. Tra ~14 giorni i soggetti torneranno per ripetere lo studio PET/18F-2-DOG (deossiglucosio) con un'eccezione: verrà infuso NaHCO3 (bicarbonato di sodio) invece di B-OH-B. I due studi saranno eseguiti in ordine casuale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Texas
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San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78229
- University of Texas Health Science Center San Antonio
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San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78207
- Texas Diabetes Institute - University Health System
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diabete di tipo 2.
- Insufficienza cardiaca di classe II-III New York Heart Association (NYHA) con frazione di eiezione inferiore al 50%.
- Età 30-70 anni.
- IMC 23-38 kg/m2.
- 18 maschi/18 femmine.
- HbA1c 6,0-9,0%.
- Pressione sanguigna < 145/85 mmHg.
- eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.
- NT-proBNP ≥ 500 pg/mL (o ≥ 300 pg/mL se la frazione di eiezione è inferiore al 35 %).
Criteri di esclusione:
- Trattamento con agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA), inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4i), pioglitazone, inibitore SGLT2 o insulina.
- Donne in gravidanza o allattamento.
- Le controindicazioni per la risonanza magnetica includono piastre metalliche, parti, viti, schegge, spilli nel corpo o pacemaker cardiaco.
- Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, crei un pericolo per la sicurezza del soggetto, metta in pericolo le procedure dello studio o interferisca con l'interpretazione dei risultati dello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Gruppo I Beta-idrossi-butirrato
Somministrazione di beta-idrossi-butirrato a 0,4 mg/kg.min
per 20 minuti e poi ad una velocità costante di 0,2 mg/kg.min
fino alla fine dello studio
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Dopo il completamento della risonanza magnetica di base e dei campioni di sangue, i soggetti saranno divisi in tre gruppi (26 soggetti per gruppo). Ogni gruppo riceverà un'infusione primaria continua di 6 ore (3 ore nel gruppo III) di B-OH-B racemico (soluzione 100 mg/mL; pH regolato a 7,4) per aumentare la concentrazione plasmatica di B-OH-B di 0,5, 2,0 e 5,0 mmol/L. GRUPPO I: Primo = 0,4 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 0,2 mg/kg.min fino alla fine dello studio GRUPPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 0,75 mg/kg.min fino alla fine dello studio GRUPPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 2,0 mg/kg.min fino alla fine dello studio
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Beta-idrossi-butirrato di gruppo II
Somministrazione di beta-idrossi-butirrato a 1,5 mg/kg.min
per 20 minuti e poi ad una velocità costante di 0,75 mg/kg.min
fino alla fine dello studio
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Dopo il completamento della risonanza magnetica di base e dei campioni di sangue, i soggetti saranno divisi in tre gruppi (26 soggetti per gruppo). Ogni gruppo riceverà un'infusione primaria continua di 6 ore (3 ore nel gruppo III) di B-OH-B racemico (soluzione 100 mg/mL; pH regolato a 7,4) per aumentare la concentrazione plasmatica di B-OH-B di 0,5, 2,0 e 5,0 mmol/L. GRUPPO I: Primo = 0,4 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 0,2 mg/kg.min fino alla fine dello studio GRUPPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 0,75 mg/kg.min fino alla fine dello studio GRUPPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 2,0 mg/kg.min fino alla fine dello studio
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Gruppo III Beta-idrossi-butirrato
Somministrazione di beta-idrossi-butirrato a 4,0 mg/kg.min
per 20 minuti e poi ad una velocità costante di 2,0 mg/kg.min
fino alla fine dello studio
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Dopo il completamento della risonanza magnetica di base e dei campioni di sangue, i soggetti saranno divisi in tre gruppi (26 soggetti per gruppo). Ogni gruppo riceverà un'infusione primaria continua di 6 ore (3 ore nel gruppo III) di B-OH-B racemico (soluzione 100 mg/mL; pH regolato a 7,4) per aumentare la concentrazione plasmatica di B-OH-B di 0,5, 2,0 e 5,0 mmol/L. GRUPPO I: Primo = 0,4 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 0,2 mg/kg.min fino alla fine dello studio GRUPPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 0,75 mg/kg.min fino alla fine dello studio GRUPPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min per 20 minuti e velocità costante = 2,0 mg/kg.min fino alla fine dello studio
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Gittata cardiaca (CO)
Lasso di tempo: Baseline a 0 minuti prima dell'infusione B-OH-B e 360 minuti dopo l'infusione B-OH-B per il Gruppo I e II. Per il gruppo III era basale a 0 minuti e 180 minuti dopo l'infusione
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Entro 2 settimane dalla visita di screening, i soggetti tornano al Research Institute (RII) alle 7:00 per una risonanza magnetica cardiaca sul sistema MRI 3.0T (Tim, Trio, Siemens Medical Solution, Malvern, PA). La gittata cardiaca (CO) viene misurata usando la risonanza magnetica del contrasto di fase codificata dalla velocità. Il paziente giace nello scanner MRI e il piano di imaging è posizionato perpendicolare all'aorta ascendente in cui il flusso sanguigno può essere misurato accuratamente. La scansione MRI è sincronizzata con i battiti cardiaci del paziente usando ECG Gating. Vengono raccolti due tipi di immagini: immagini di magnitudo, che forniscono riferimento anatomico, immagini di fase, che codificano la velocità e la direzione del flusso sanguigno. Il sistema moltiplica la velocità per l'area trasversale del vaso per calcolare il volume di sangue che passa attraverso la nave in ogni momento. Integrando i valori di flusso sull'intero ciclo cardiaco, il sistema calcola il volume della corsa. Uscita cardiaca = volume della corsa × frequenza cardiaca |
Baseline a 0 minuti prima dell'infusione B-OH-B e 360 minuti dopo l'infusione B-OH-B per il Gruppo I e II. Per il gruppo III era basale a 0 minuti e 180 minuti dopo l'infusione
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Frazione di eiezione (EF)
Lasso di tempo: Baseline a 0 minuti prima dell'infusione e 360 minuti dopo l'infusione per il Gruppo I e II. Il gruppo III era basale a 0 minuti di infusione e 180 minuti dopo l'infusione
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Una misurazione, espressa in percentuale, di quanto sangue il ventricolo sinistro pompa con ogni battito cardiaco.
È un indicatore chiave della funzione cardiaca e può aiutare a diagnosticare e tenere traccia dell'insufficienza cardiaca.
Un EF normale scende in genere tra il 55% e il 70%.
I valori inferiori al 40% sono spesso considerati indicativi di insufficienza cardiaca.
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Baseline a 0 minuti prima dell'infusione e 360 minuti dopo l'infusione per il Gruppo I e II. Il gruppo III era basale a 0 minuti di infusione e 180 minuti dopo l'infusione
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Volume della corsa ventricolare sinistra (LVSV)
Lasso di tempo: Baseline a 0 minuti prima dell'infusione e 360 minuti dopo l'infusione per il Gruppo I e II. Il gruppo III era basale a 0 minuti di infusione e 180 minuti dopo l'infusione
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Rappresenta la quantità di sangue espulso dal ventricolo sinistro del cuore ad ogni battito cardiaco.
È un indicatore cruciale della funzione cardiaca, che riflette quanto efficacemente il cuore pompa il sangue al corpo.
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Baseline a 0 minuti prima dell'infusione e 360 minuti dopo l'infusione per il Gruppo I e II. Il gruppo III era basale a 0 minuti di infusione e 180 minuti dopo l'infusione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Assorbimento del glucosio Myocardial Energetics-Myocardial (MGU)
Lasso di tempo: MGU dopo l'infusione B-OH-B o NAHCO3 per 6 ore al minuto 360 minuti
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Un sottointeso di partecipanti al gruppo II ha anche subito uno studio cardiaco di PET per esaminare l'effetto dell'iperketonemia sull'assorbimento del glucosio miocardico (MGU) e sul flusso sanguigno miocardico MBF).
Una scansione di trasmissione di 20 minuti è stata eseguita dopo l'esposizione a una sorgente di anello 68GE a scomparsa per correggere i dati di emissione per l'attenuazione dei tessuti dei fotoni G.
Quindi, 15O-H2O (10,5 MBQ/kg) è stato somministrato per via endovenosa attraverso il catetere vena antecubitale su 20 s e una scansione PET è stata eseguita per misurare MBF.
I partecipanti sono stati sottoposti a un'infusione B-OH-B di 6 ore (la dose primaria era di 1,5 mg/kg/min per 20 minuti seguita da un tasso costante di 0,75 mg/kg/min) o infusione NAHCO3 6-H.
A 280 minuti dopo l'inizio delle infusioni B-OH-B o NaHCO3, 15O-H2O è stato iniettato per la misurazione ripetuta di MBF.
A 300 minuti, è stato iniettato 18F-FDG), seguita da una scansione Dynamic PET per la misurazione di MGU.
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MGU dopo l'infusione B-OH-B o NAHCO3 per 6 ore al minuto 360 minuti
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Energetica miocardica- flusso sanguigno miocardico (MBF)
Lasso di tempo: MBF dopo infusione B-OH-B o NaHCO3 per 6 ore a 360 minuti (i risultati hanno mostrato la differenza tra l'infusione B-OH-B e NaHCO3 per 6 ore)
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Un sottointeso di partecipanti al gruppo II ha anche subito uno studio cardiaco di PET per esaminare l'effetto dell'iperketonemia sull'assorbimento del glucosio miocardico (MGU) e sul flusso sanguigno miocardico MBF).
Una scansione di trasmissione di 20 minuti è stata eseguita dopo l'esposizione a una sorgente di anello 68GE a scomparsa per correggere i dati di emissione per l'attenuazione dei tessuti dei fotoni G.
Quindi, 15O-H2O (10,5 MBQ/kg) è stato somministrato per via endovenosa attraverso il catetere vena antecubitale su 20 s e una scansione PET è stata eseguita per misurare MBF.
I partecipanti sono stati sottoposti a un'infusione B-OH-B di 6 ore (la dose primaria era di 1,5 mg/kg/min per 20 minuti seguita da un tasso costante di 0,75 mg/kg/min) o infusione NAHCO3 6-H.
A 280 minuti dopo l'inizio delle infusioni B-OH-B o NaHCO3, 15O-H2O è stato iniettato per la misurazione ripetuta di MBF.
A 300 minuti, è stato iniettato 18F-FDG), seguita da una scansione Dynamic PET per la misurazione di MGU.
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MBF dopo infusione B-OH-B o NaHCO3 per 6 ore a 360 minuti (i risultati hanno mostrato la differenza tra l'infusione B-OH-B e NaHCO3 per 6 ore)
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Ralph A DeFronzo, MD, UT Health San Antonio
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- HSC20180077H
- 2R01DK107680-06A1 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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