Compreendendo os benefícios cardiovasculares dos inibidores de SGLT2 da medicação antidiabetes (Protocol1)
Inibidores de SGLT2, Cetonas e Benefícios Cardiovasculares
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Finalidade/Objetivos O estudo EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) demonstrou que a inibição do SGLT2 (cotransportador de sódio-glicose) com empagliflozina reduziu acentuadamente a mortalidade cardiovascular (CV) e hospitalização por insuficiência cardíaca. Em pacientes diabéticos tratados com inibidores de SGLT2, foi observado consistentemente um aumento na concentração plasmática de cetona. Isso levou à "hipótese da cetona" na qual uma mudança de glicose/FFA (ácidos graxos livres) para a utilização de cetona pelo coração resulta em função sistólica/diastólica ventricular esquerda aprimorada e poderia, pelo menos em parte, explicar a redução no CV mortalidade e hospitalização por insuficiência cardíaca observadas no estudo EMPA-REG OUTCOME.
Métodos Serão estudados 36 indivíduos diabéticos tipo 2 com insuficiência cardíaca Classe II-III da New York Heart Association (NYHA) e fração de ejeção inferior a 50%. Os indivíduos elegíveis serão submetidos a uma ressonância magnética cardíaca basal para obter medidas quantitativas dos parâmetros funcionais cardíacos basais: volumes e pressões da câmara, espessura da parede, função diastólica do VE (relação E/A, pico da taxa de enchimento do VE, volume diastólico), função sistólica do VE (débito cardíaco , volume sistólico, volume sistólico, pico da taxa de ejeção do VE). Amostras iniciais serão coletadas para medição de peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP), B-OH-butirato, acetoacetato, glicose, FFA, lactato, piruvato, glicerol, HCO3 (bicarbonato), insulina, glucagon, renina e aldosterona. Após a conclusão da ressonância magnética inicial e das amostras de sangue, os indivíduos serão divididos em três grupos (12 indivíduos por grupo). Cada grupo receberá uma infusão contínua de 6 horas (3 horas no grupo III) de B-OH-B racêmico (solução de 100 mg/mL; pH ajustado para 7,4) para aumentar a concentração plasmática de B-OH-B em ~0,5, ~2,0 e ~5,0 mmol/L. No final da infusão, a ressonância magnética será repetida. Como controle de tempo, os indivíduos do GRUPO II receberão uma infusão contínua de bicarbonato de sódio (0,12 M) por 6 horas (0,08 mg/kg/min) para imitar o aumento na concentração plasmática de bicarbonato observado com a infusão de B-OH-B. O Grupo II retornará novamente ao RII (UT Health Research Imaging Institute) em um dia separado para um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) cardíaco para examinar o efeito da hipercetonemia na captação de glicose pelo miocárdio e no fluxo sanguíneo. Em aproximadamente 14 dias, os indivíduos retornarão para um estudo repetido de PET/18F-2-DOG (desoxiglicose), com uma exceção: NaHCO3 (bicarbonato de sódio) será infundido em vez de B-OH-B. Os dois estudos serão realizados em ordem aleatória.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- University of Texas Health Science Center San Antonio
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78207
- Texas Diabetes Institute - University Health System
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diabetes tipo 2.
- Insuficiência cardíaca classe II-III da New York Heart Association (NYHA) com fração de ejeção inferior a 50%.
- Idade 30-70 anos.
- IMC 23-38 kg/m2.
- 18 homens/18 mulheres.
- HbA1c 6,0-9,0%.
- Pressão arterial < 145/85 mmHg.
- eGFR > 30 mL/min/1,73 m2.
- NT-proBNP ≥ 500 pg/mL (ou ≥ 300 pg/mL se a fração de ejeção for inferior a 35%).
Critério de exclusão:
- Tratamento com agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1 RA), inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4i), pioglitazona, inibidor do SGLT2 ou insulina.
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- As contra-indicações para ressonância magnética incluem placas de metal, peças, parafusos, estilhaços, pinos no corpo ou marca-passo cardíaco.
- Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, crie um risco para a segurança do sujeito, coloque em risco os procedimentos do estudo ou interfira na interpretação dos resultados do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Grupo I Beta-Hidroxi-Butirato
Administração de beta-hidroxibutirato a 0,4 mg/kg.min
por 20 minutos e depois a uma taxa constante de 0,2 mg/kg.min
até o fim do estudo
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Após a conclusão da ressonância magnética inicial e das amostras de sangue, os indivíduos serão divididos em três grupos (26 indivíduos por grupo). Cada grupo receberá uma infusão contínua de 6 horas (3 horas no grupo III) de B-OH-B racêmico (solução de 100 mg/mL; pH ajustado para 7,4) para aumentar a concentração plasmática de B-OH-B em 0,5, 2,0 e 5,0 mmol/L. GRUPO I: Prime = 0,4 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 0,2 mg/kg.min até o final do estudo GRUPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 0,75 mg/kg.min até o final do estudo GRUPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 2,0 mg/kg.min até o fim do estudo
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo II Beta-Hidroxi-Butirato
Administração de beta-hidroxibutirato a 1,5 mg/kg.min
por 20 minutos e depois a uma taxa constante de 0,75 mg/kg.min
até o fim do estudo
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Após a conclusão da ressonância magnética inicial e das amostras de sangue, os indivíduos serão divididos em três grupos (26 indivíduos por grupo). Cada grupo receberá uma infusão contínua de 6 horas (3 horas no grupo III) de B-OH-B racêmico (solução de 100 mg/mL; pH ajustado para 7,4) para aumentar a concentração plasmática de B-OH-B em 0,5, 2,0 e 5,0 mmol/L. GRUPO I: Prime = 0,4 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 0,2 mg/kg.min até o final do estudo GRUPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 0,75 mg/kg.min até o final do estudo GRUPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 2,0 mg/kg.min até o fim do estudo
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo III Beta-Hidroxi-Butirato
Administração de beta-hidroxibutirato a 4,0 mg/kg.min
por 20 minutos e depois a uma taxa constante de 2,0 mg/kg.min
até o fim do estudo
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Após a conclusão da ressonância magnética inicial e das amostras de sangue, os indivíduos serão divididos em três grupos (26 indivíduos por grupo). Cada grupo receberá uma infusão contínua de 6 horas (3 horas no grupo III) de B-OH-B racêmico (solução de 100 mg/mL; pH ajustado para 7,4) para aumentar a concentração plasmática de B-OH-B em 0,5, 2,0 e 5,0 mmol/L. GRUPO I: Prime = 0,4 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 0,2 mg/kg.min até o final do estudo GRUPO II: Prime = 1,5 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 0,75 mg/kg.min até o final do estudo GRUPO III: Prime = 4,0 mg/kg.min por 20 minutos e taxa constante = 2,0 mg/kg.min até o fim do estudo
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Débito cardíaco (CO)
Prazo: Base de base aos 0 minutos antes da infusão de B-OH-B e 360 minutos após a infusão de B-OH-B para o Grupo I e II. Para o Grupo III foi baseado em 0 minuto e 180 minutos após a infusão
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Dentro de duas semanas após a visita de triagem, os sujeitos retornam ao Instituto de Pesquisa (RII) às 7:00 da manhã para uma ressonância magnética cardíaca no sistema de ressonância magnética 3.0T (Tim, Trio, Siemens Medical Solution, Malvern, PA). O débito cardíaco (CO) é medido usando ressonância magnética de contraste de fase codificada por velocidade. O paciente está no scanner de ressonância magnética e o plano de imagem está posicionado perpendicular à aorta ascendente onde o fluxo sanguíneo pode ser medido com precisão. A ressonância magnética é sincronizada com os batimentos cardíacos do paciente usando bloqueio de ECG. Dois tipos de imagens são coletados: imagens de magnitude, que fornecem referência anatômica, imagens de fase, que codificam a velocidade e a direção do fluxo sanguíneo. O sistema multiplica a velocidade pela área de seção transversal do vaso para calcular o volume de sangue que passa pelo vaso a cada momento. Integrando os valores de fluxo em todo o ciclo cardíaco, o sistema calcula o volume do AVC. Saída cardíaca = Volume de AVC × Frequência cardíaca |
Base de base aos 0 minutos antes da infusão de B-OH-B e 360 minutos após a infusão de B-OH-B para o Grupo I e II. Para o Grupo III foi baseado em 0 minuto e 180 minutos após a infusão
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Fração de ejeção (EF)
Prazo: Base de linha de 0 minuto antes da infusão e 360 minutos após a infusão para o Grupo I e II. O grupo III foi baseado em 0 minuto de infusão e 180 minutos após a infusão
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Uma medição, expressa como uma porcentagem, de quanto sangue o ventrículo esquerdo bombeia a cada batimento cardíaco.
É um indicador -chave da função cardíaca e pode ajudar a diagnosticar e rastrear insuficiência cardíaca.
Uma EF normal normalmente cai entre 55% e 70%.
Valores abaixo de 40% são frequentemente considerados indicativos de insuficiência cardíaca.
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Base de linha de 0 minuto antes da infusão e 360 minutos após a infusão para o Grupo I e II. O grupo III foi baseado em 0 minuto de infusão e 180 minutos após a infusão
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Volume de AVC para ventricular esquerdo (LVSV)
Prazo: Base de linha de 0 minuto antes da infusão e 360 minutos após a infusão para o Grupo I e II. O grupo III foi baseado em 0 minuto de infusão e 180 minutos após a infusão
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Representa a quantidade de sangue ejetado do ventrículo esquerdo do coração a cada batimento cardíaco.
É um indicador crucial da função cardíaca, refletindo com que eficácia o coração bombeia sangue para o corpo.
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Base de linha de 0 minuto antes da infusão e 360 minutos após a infusão para o Grupo I e II. O grupo III foi baseado em 0 minuto de infusão e 180 minutos após a infusão
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Energetics miocárdica Myocárdica Captação de glicose (MGU)
Prazo: MGU após infusão de B-OH-B ou Nahco3 por 6 horas aos minutos 360 minutos
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Um subconjunto de participantes do Grupo II também foi submetido a um estudo cardíaco para animais de estimação para examinar o efeito da hipercetonemia na captação de glicose do miocárdio (MGU) e do fluxo sanguíneo do miocárdio MBF).
Uma varredura de transmissão de 20 minutos foi realizada após a exposição a uma fonte de anel de 68GE retrátil para corrigir dados de emissão para atenuação do tecido de fótons g.
Em seguida, 15O-H2O (10,5 MBQ/kg) foi administrado por via intravenosa através do cateter da veia antecubital acima de 20 s, e uma varredura de PET foi realizada para medir o MBF.
Os participantes foram submetidos a uma infusão de 6 h b-oh-b (a dose primitiva foi de 1,5 mg/kg/min por 20 min, seguida de taxa constante de 0,75 mg/kg/min) ou 6 h nahco3 infusão.
Aos 280 minutos após o início das infusões B-OH-B ou NAHCO3, 15O-H2O foi injetado para medição repetida de MBF.
Aos 300 min, 18F-FDG) foi injetado, seguido por uma varredura dinâmica para PET para a medição da MGU.
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MGU após infusão de B-OH-B ou Nahco3 por 6 horas aos minutos 360 minutos
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Energética miocárdica- fluxo sanguíneo miocardico (MBF)
Prazo: MBF após infusão de B-OH-B ou NAHCO3 por 6 horas aos 360 minutos (os resultados mostraram a diferença entre B-OH-B e Nahco3 Infusion por 6 horas)
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Um subconjunto de participantes do Grupo II também foi submetido a um estudo cardíaco para animais de estimação para examinar o efeito da hipercetonemia na captação de glicose do miocárdio (MGU) e do fluxo sanguíneo do miocárdio MBF).
Uma varredura de transmissão de 20 minutos foi realizada após a exposição a uma fonte de anel de 68GE retrátil para corrigir dados de emissão para atenuação do tecido de fótons g.
Em seguida, 15O-H2O (10,5 MBQ/kg) foi administrado por via intravenosa através do cateter da veia antecubital acima de 20 s, e uma varredura de PET foi realizada para medir o MBF.
Os participantes foram submetidos a uma infusão de 6 h b-oh-b (a dose primitiva foi de 1,5 mg/kg/min por 20 min, seguida de taxa constante de 0,75 mg/kg/min) ou 6 h nahco3 infusão.
Aos 280 minutos após o início das infusões B-OH-B ou NAHCO3, 15O-H2O foi injetado para medição repetida de MBF.
Aos 300 min, 18F-FDG) foi injetado, seguido por uma varredura dinâmica para PET para a medição da MGU.
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MBF após infusão de B-OH-B ou NAHCO3 por 6 horas aos 360 minutos (os resultados mostraram a diferença entre B-OH-B e Nahco3 Infusion por 6 horas)
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Ralph A DeFronzo, MD, UT Health San Antonio
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- HSC20180077H
- 2R01DK107680-06A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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