Compreendendo os benefícios cardiovasculares dos inibidores de SGLT2 da medicação antidiabetes (Protocol1)

Finalidade/Objetivos O estudo EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) demonstrou que a inibição do SGLT2 (cotransportador de sódio-glicose) com empagliflozina reduziu acentuadamente a mortalidade cardiovascular (CV) e hospitalização por insuficiência cardíaca. Em pacientes diabéticos tratados com inibidores de SGLT2, foi observado consistentemente um aumento na concentração plasmática de cetona. Isso levou à "hipótese da cetona" na qual uma mudança de glicose/FFA (ácidos graxos livres) para a utilização de cetona pelo coração resulta em função sistólica/diastólica ventricular esquerda aprimorada e poderia, pelo menos em parte, explicar a redução no CV mortalidade e hospitalização por insuficiência cardíaca observadas no estudo EMPA-REG OUTCOME.

Métodos Serão estudados 36 indivíduos diabéticos tipo 2 com insuficiência cardíaca Classe II-III da New York Heart Association (NYHA) e fração de ejeção inferior a 50%. Os indivíduos elegíveis serão submetidos a uma ressonância magnética cardíaca basal para obter medidas quantitativas dos parâmetros funcionais cardíacos basais: volumes e pressões da câmara, espessura da parede, função diastólica do VE (relação E/A, pico da taxa de enchimento do VE, volume diastólico), função sistólica do VE (débito cardíaco , volume sistólico, volume sistólico, pico da taxa de ejeção do VE). Amostras iniciais serão coletadas para medição de peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP), B-OH-butirato, acetoacetato, glicose, FFA, lactato, piruvato, glicerol, HCO3 (bicarbonato), insulina, glucagon, renina e aldosterona. Após a conclusão da ressonância magnética inicial e das amostras de sangue, os indivíduos serão divididos em três grupos (12 indivíduos por grupo). Cada grupo receberá uma infusão contínua de 6 horas (3 horas no grupo III) de B-OH-B racêmico (solução de 100 mg/mL; pH ajustado para 7,4) para aumentar a concentração plasmática de B-OH-B em ~0,5, ~2,0 e ~5,0 mmol/L. No final da infusão, a ressonância magnética será repetida. Como controle de tempo, os indivíduos do GRUPO II receberão uma infusão contínua de bicarbonato de sódio (0,12 M) por 6 horas (0,08 mg/kg/min) para imitar o aumento na concentração plasmática de bicarbonato observado com a infusão de B-OH-B. O Grupo II retornará novamente ao RII (UT Health Research Imaging Institute) em um dia separado para um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) cardíaco para examinar o efeito da hipercetonemia na captação de glicose pelo miocárdio e no fluxo sanguíneo. Em aproximadamente 14 dias, os indivíduos retornarão para um estudo repetido de PET/18F-2-DOG (desoxiglicose), com uma exceção: NaHCO3 (bicarbonato de sódio) será infundido em vez de B-OH-B. Os dois estudos serão realizados em ordem aleatória.