Comprendre les avantages cardiovasculaires des inhibiteurs du médicament antidiabétique SGLT2 (Protocol1)

But/Objectifs L'essai EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) a démontré que l'inhibition du SGLT2 (co-transporteur sodium-glucose) avec l'empagliflozine réduisait nettement la mortalité cardiovasculaire (CV) et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Chez les patients diabétiques traités avec des inhibiteurs du SGLT2, une augmentation constante de la concentration plasmatique de cétones a été observée. Cela a conduit à l'"hypothèse cétone" dans laquelle un passage du glucose/FFA (acides gras libres) à l'utilisation des cétones par le cœur entraîne une amélioration de la fonction systolique/diastolique ventriculaire gauche et pourrait, au moins en partie, expliquer la réduction du CV mortalité et hospitalisation pour insuffisance cardiaque observées dans l'essai EMPA-REG OUTCOME.

Méthodes 36 sujets diabétiques de type 2 avec une insuffisance cardiaque de classe II-III de la New York Heart Association (NYHA) et une fraction d'éjection inférieure à 50 % seront étudiés. Les sujets éligibles subiront une IRM cardiaque de base pour obtenir des mesures quantitatives des paramètres fonctionnels cardiaques de base : volumes et pressions des chambres, épaisseur de paroi, fonction diastolique VG (rapport E/A, taux de remplissage VG maximal, volume diastolique), fonction systolique VG (débit cardiaque , volume d'éjection systolique, volume systolique, taux d'éjection maximal du VG). Des échantillons de base seront prélevés pour la mesure du peptide natriurétique pro-cerveau N-terminal (NT-proBNP), B-OH-butyrate, acétoacétate, glucose, FFA, lactate, pyruvate, glycérol, HCO3 (bicarbonate), insuline, glucagon, rénine et l'aldostérone. Après l'achèvement de l'IRM de base et des échantillons de sang, les sujets seront divisés en trois groupes (12 sujets par groupe). Chaque groupe recevra une perfusion continue de 6 heures (3 heures dans le groupe III) de B-OH-B racémique (solution à 100 mg/mL ; pH ajusté à 7,4) pour augmenter la concentration plasmatique de B-OH-B de ~0,5, ~2,0 et ~5,0 mmol/L. À la fin de la perfusion, l'IRM sera répétée. Comme contrôle temporel, les sujets du GROUPE II recevront une perfusion continue de bicarbonate de sodium (0,12 M) pendant 6 heures (0,08 mg/kg/min) pour imiter l'augmentation de la concentration plasmatique de bicarbonate observée avec la perfusion de B-OH-B. Le groupe II retournera à nouveau au RII (UT Health Research Imaging Institute) un autre jour pour une étude de tomographie par émission de positons cardiaques (TEP) afin d'examiner l'effet de l'hypercétonémie sur l'absorption de glucose myocardique et le flux sanguin. Dans environ 14 jours, les sujets reviendront pour une nouvelle étude PET/18F-2-DOG (désoxyglucose) à une exception près : NaHCO3 (bicarbonate de sodium) sera perfusé au lieu de B-OH-B. Les deux études seront réalisées dans un ordre aléatoire.