Forstå de kardiovaskulære fordele ved anti-diabetes medicin SGLT2-hæmmere (Protocol1)
SGLT2-hæmmere, ketoner og kardiovaskulær fordel
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Formål/mål Forsøget med EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) viste, at SGLT2-hæmning (natrium-glucose-co-transporter) med empagliflozin reducerede markant kardiovaskulær (CV) dødelighed og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt. Hos diabetespatienter behandlet med SGLT2-hæmmere er der konsekvent observeret en stigning i plasmaketonkoncentrationen. Dette har ført til "ketonhypotesen", hvor et skift fra glukose/FFA (Free Fatty Acids) til ketonudnyttelse i hjertet resulterer i forbedret venstre ventrikulær systolisk/diastolisk funktion og i det mindste delvist kan forklare reduktionen i CV dødelighed og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt observeret i EMPA-REG OUTCOME forsøget.
Metoder 36 type 2 diabetikere med New York Heart Association (NYHA) klasse II-III hjertesvigt og ejektionsfraktion på mindre end 50 % vil blive undersøgt. Kvalificerede forsøgspersoner vil gennemgå en baseline hjerte-MRI for at opnå kvantitative mål for baseline hjertefunktionelle parametre: kammervolumener og tryk, vægtykkelse, LV diastolisk funktion (E/A-forhold, peak LV-fyldningshastighed, diastolisk volumen), LV systolisk funktion (hjertevolumen) , slagvolumen, systolisk volumen, maksimal LV-udstødningshastighed). Der vil blive udtaget baselineprøver til måling af N-terminalt pro-hjerne natriuretisk peptid (NT-proBNP), B-OH-butyrat, acetoacetat, glucose, FFA, laktat, pyruvat, glycerol, HCO3 (bicarbonat), insulin, glucagon, renin og aldosteron. Efter afslutning af baseline-MRI og blodprøver vil forsøgspersoner blive opdelt i tre grupper (12 forsøgspersoner pr. gruppe). Hver gruppe vil modtage en 6-timers (3-timers i gruppe III) prime-kontinuerlig infusion af racemisk B-OH-B (100 mg/ml opløsning; pH justeret til 7,4) for at øge plasma B-OH-B koncentrationen med ~0,5, ~2,0 og ~5,0 mmol/L. Ved afslutningen af infusionen gentages MR-scanningen. Som tidskontrol vil gruppe II-personer modtage en kontinuerlig infusion af natriumbicarbonat (0,12 M) i 6 timer (0,08 mg/kg/min) for at efterligne stigningen i plasmabicarbonatkoncentrationen observeret med B-OH-B-infusion. Gruppe II vil vende tilbage igen til RII (UT Health Research Imaging Institute) på en separat dag for en cardiac positron emission tomography (PET) undersøgelse for at undersøge effekten af hyperketonemi på myokardial glukoseoptagelse og blodgennemstrømning. Om ~14 dage vil forsøgspersoner vende tilbage til en gentagen PET/18F-2-DOG (deoxyglucose) undersøgelse med én undtagelse: NaHCO3 (natriumbicarbonat) vil blive infunderet i stedet for B-OH-B. De to undersøgelser vil blive udført i tilfældig rækkefølge.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, Forenede Stater, 78229
- University of Texas Health Science Center San Antonio
-
San Antonio, Texas, Forenede Stater, 78207
- Texas Diabetes Institute - University Health System
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Type 2 diabetes.
- Klasse II-III New York Heart Association (NYHA) hjertesvigt med ejektionsfraktion mindre end 50 %.
- Alder 30-70 år.
- BMI 23-38 kg/m2.
- 18 mænd/18 tæver.
- HbA1c 6,0-9,0 %.
- Blodtryk < 145/85 mmHg.
- eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.
- NT-proBNP ≥ 500 pg/mL (eller ≥ 300 pg/mL, hvis ejektionsfraktionen er mindre end 35 %).
Ekskluderingskriterier:
- Behandling med Glucagon-lignende peptid-1 receptor agonist (GLP-1 RA), Dipeptidyl peptidase-4 hæmmere (DPP4i), pioglitazon, SGLT2 hæmmer eller insulin.
- Kvinder, der er gravide eller ammer.
- Kontraindikationer for MR omfatter metalplader, dele, skruer, granatsplinter, stifter i kroppen eller pacemaker.
- Enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening skaber en fare for forsøgspersonens sikkerhed, bringer undersøgelsesprocedurerne i fare eller forstyrrer fortolkningen af undersøgelsesresultater.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Gruppe I Beta-Hydroxy-Butyrat
Administration af beta-hydroxy-butyrat ved 0,4 mg/kg.min
i 20 minutter og derefter med en konstant hastighed på 0,2 mg/kg.min
indtil studiet slutter
|
Efter afslutning af baseline MRI og blodprøver vil forsøgspersoner blive opdelt i tre grupper (26 forsøgspersoner pr. gruppe). Hver gruppe vil modtage en 6-timers (3-timers i gruppe III) prime-kontinuerlig infusion af racemisk B-OH-B (100 mg/ml opløsning; pH justeret til 7,4) for at øge plasma B-OH-B koncentrationen med 0,5, 2,0 og 5,0 mmol/L. GRUPPE I: Prime = 0,4 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 0,2 mg/kg.min indtil studieslut GRUPPE II: Prime = 1,5 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 0,75 mg/kg.min indtil undersøgelsesslut GRUPPE III: Prime = 4,0 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 2,0 mg/kg.min indtil studiet slutter
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Gruppe II Beta-Hydroxy-Butyrat
Administration af beta-hydroxy-butyrat ved 1,5 mg/kg.min
i 20 minutter og derefter med en konstant hastighed på 0,75 mg/kg.min
indtil studiet slutter
|
Efter afslutning af baseline MRI og blodprøver vil forsøgspersoner blive opdelt i tre grupper (26 forsøgspersoner pr. gruppe). Hver gruppe vil modtage en 6-timers (3-timers i gruppe III) prime-kontinuerlig infusion af racemisk B-OH-B (100 mg/ml opløsning; pH justeret til 7,4) for at øge plasma B-OH-B koncentrationen med 0,5, 2,0 og 5,0 mmol/L. GRUPPE I: Prime = 0,4 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 0,2 mg/kg.min indtil studieslut GRUPPE II: Prime = 1,5 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 0,75 mg/kg.min indtil undersøgelsesslut GRUPPE III: Prime = 4,0 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 2,0 mg/kg.min indtil studiet slutter
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Gruppe III Beta-Hydroxy-Butyrat
Administration af beta-hydroxy-butyrat ved 4,0 mg/kg.min
i 20 minutter og derefter med en konstant hastighed på 2,0 mg/kg.min
indtil studiet slutter
|
Efter afslutning af baseline MRI og blodprøver vil forsøgspersoner blive opdelt i tre grupper (26 forsøgspersoner pr. gruppe). Hver gruppe vil modtage en 6-timers (3-timers i gruppe III) prime-kontinuerlig infusion af racemisk B-OH-B (100 mg/ml opløsning; pH justeret til 7,4) for at øge plasma B-OH-B koncentrationen med 0,5, 2,0 og 5,0 mmol/L. GRUPPE I: Prime = 0,4 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 0,2 mg/kg.min indtil studieslut GRUPPE II: Prime = 1,5 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 0,75 mg/kg.min indtil undersøgelsesslut GRUPPE III: Prime = 4,0 mg/kg.min i 20 minutter og konstant hastighed = 2,0 mg/kg.min indtil studiet slutter
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Cardiac output (CO)
Tidsramme: Baseline ved 0 minutter før B-OH-B-infusion og 360 minutter efter B-OH-B-infusion for gruppe I & II. For gruppe III var baseline på 0 minutter og 180 minutter efter infusion
|
Inden for 2 uger efter screeningsbesøget vender forsøgspersoner tilbage til Research Institute (RII) kl. 7:00 for en hjerte -MR på 3.0T MRI -system (Tim, Trio, Siemens Medical Solution, Malvern, PA). Hjerteproduktion (CO) måles ved hjælp af hastighed kodet fasekontrast MR. Patienten ligger i MR -scanneren, og billeddannelsesplanet er placeret vinkelret på den stigende aorta, hvor blodgennemstrømningen kan måles nøjagtigt. MR -scanningen synkroniseres med patientens hjerteslag ved hjælp af EKG -port. To typer billeder indsamles: størrelsesbilleder, der giver anatomisk reference, fasebilleder, der koder for hastigheden og retning for blodgennemstrømningen. Systemet multiplicerer hastigheden med tværsnitsarealet af fartøjet for at beregne mængden af blod, der passerer gennem karret på hvert øjeblik. Integrering af strømningsværdierne over hele hjertecyklussen beregner systemet slagvolumenet. Hjerteproduktion = slagvolumen × hjerterytme |
Baseline ved 0 minutter før B-OH-B-infusion og 360 minutter efter B-OH-B-infusion for gruppe I & II. For gruppe III var baseline på 0 minutter og 180 minutter efter infusion
|
|
Ejekterfraktion (EF)
Tidsramme: Baseline ved 0 minutter før infusion og 360 minutter efter infusion for gruppe I & II. Gruppe III var baseline ved 0 minutters infusion og 180 minutter efter infusion
|
En måling, udtrykt i procent, af hvor meget blod den venstre ventrikel pumper ud med hvert hjerteslag.
Det er en nøgleindikator for hjertefunktion og kan hjælpe med at diagnosticere og spore hjertesvigt.
En normal EF falder typisk mellem 55% og 70%.
Værdier under 40% betragtes ofte som tegn på hjertesvigt.
|
Baseline ved 0 minutter før infusion og 360 minutter efter infusion for gruppe I & II. Gruppe III var baseline ved 0 minutters infusion og 180 minutter efter infusion
|
|
Venstre ventrikulært slagvolumen (LVSV)
Tidsramme: Baseline ved 0 minutter før infusion og 360 minutter efter infusion for gruppe I & II. Gruppe III var baseline ved 0 minutters infusion og 180 minutter efter infusion
|
Repræsenterer mængden af blod, der er skubbet ud af hjertets venstre ventrikel med hver hjerteslag.
Det er en afgørende indikator for hjertefunktion, der afspejler, hvor effektivt hjertet pumper blod til kroppen.
|
Baseline ved 0 minutter før infusion og 360 minutter efter infusion for gruppe I & II. Gruppe III var baseline ved 0 minutters infusion og 180 minutter efter infusion
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Myocardial Energetics-Myocardial glukoseoptagelse (MGU)
Tidsramme: MGU efter B-OH-B eller NAHCO3-infusion i 6 timer på minut 360 minutter
|
Et undersæt af deltagere i gruppe II gennemgik også en hjerte-PET-undersøgelse for at undersøge effekten af hyperketonæmi på myokardiel glukoseoptagelse (MGU) og myocardial blodstrøm MBF).
En 20-minutters transmissionsscanning blev udført efter eksponering for en udtrækkelig 68GE-ringkilde for at korrigere emissionsdata til vævsdæmpning af G-fotoner.
Derefter blev 15O-H2O (10,5 MBQ/kg) administreret intravenøst gennem antecubital venekateter over 20 sekunder, og en PET-scanning blev udført for at måle MBF.
Deltagerne gennemgik en 6-timers B-OH-B-infusion (Prime-dosis var 1,5 mg/kg/min i 20 minutter efterfulgt af konstant hastighed på 0,75 mg/kg/min) eller 6-H NAHCO3-infusion.
Ved 280 minutter efter starten af B-OH-B eller NAHCO3-fusioner blev 15O-H2O injiceret til gentagen måling af MBF.
Ved 300 minutter blev 18F-FDG) injiceret, efterfulgt af en dynamisk PET-scanning til måling af MGU.
|
MGU efter B-OH-B eller NAHCO3-infusion i 6 timer på minut 360 minutter
|
|
Myocardial Energetics- Myocardic Blood Flow (MBF)
Tidsramme: MBF efter B-OH-B eller NAHCO3-infusion i 6 timer ved 360 minutter (resultaterne viste forskellen mellem B-OH-B og NAHCO3-infusion i 6 timer)
|
Et undersæt af deltagere i gruppe II gennemgik også en hjerte-PET-undersøgelse for at undersøge effekten af hyperketonæmi på myokardiel glukoseoptagelse (MGU) og myocardial blodstrøm MBF).
En 20-minutters transmissionsscanning blev udført efter eksponering for en udtrækkelig 68GE-ringkilde for at korrigere emissionsdata til vævsdæmpning af G-fotoner.
Derefter blev 15O-H2O (10,5 MBQ/kg) administreret intravenøst gennem antecubital venekateter over 20 sekunder, og en PET-scanning blev udført for at måle MBF.
Deltagerne gennemgik en 6-timers B-OH-B-infusion (Prime-dosis var 1,5 mg/kg/min i 20 minutter efterfulgt af konstant hastighed på 0,75 mg/kg/min) eller 6-H NAHCO3-infusion.
Ved 280 minutter efter starten af B-OH-B eller NAHCO3-fusioner blev 15O-H2O injiceret til gentagen måling af MBF.
Ved 300 minutter blev 18F-FDG) injiceret, efterfulgt af en dynamisk PET-scanning til måling af MGU.
|
MBF efter B-OH-B eller NAHCO3-infusion i 6 timer ved 360 minutter (resultaterne viste forskellen mellem B-OH-B og NAHCO3-infusion i 6 timer)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Ralph A DeFronzo, MD, UT Health San Antonio
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- HSC20180077H
- 2R01DK107680-06A1 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .