HEARTBiT: Krevní test s více markery pro akutní odmítnutí transplantace srdce (HEARTBiT)

Odůvodnění:

Transplantace srdce zůstává hlavní intervencí u pacientů se srdečním selháním v konečném stádiu. Udržovací imunosuprese je podávána všem příjemcům transplantátu, aby se zabránilo akutní rejekci a ztrátě aloštěpu. Přes velká zlepšení v imunosupresivní terapii zůstává akutní rejekce klinickým problémem a vyskytuje se s různou závažností u 20–30 % pacientů během prvních 3 měsíců po transplantaci. Včasná detekce středně těžké rejekce umožňuje úpravu léčby, která zabrání poškození orgánů, selhání štěpu a smrti pacienta. Současnou metodou sledování rejekce zůstává endomyokardiální biopsie (EMB), vysoce invazivní a nákladný postup, který představuje fyzická rizika a emoční stres pro pacienty, kteří musí během prvního roku po transplantaci podstoupit 12–15 takových testů. EMB detekuje odmítnutí pouze tehdy, když došlo k poškození tkáně, a postrádá citlivost, protože poskytuje informace o malých kouscích endomyokardu. Je zřejmé, že pacienti a lékaři by měli prospěch z účinného, ​​levnějšího a méně invazivního diagnostického testu, který může indikovat, kdy EMB není potřeba.

Náš tým použil nezaujaté omické strategie a výpočetní nástroje k identifikaci potenciálních biomarkerů léčitelné akutní rejekce (ISHLT stupeň 2R nebo vyšší) v periferní krvi. Předpokládáme, že v krvi existují výrazné RNA a proteinové signatury, které lze rozvinout do jednoduchého testu, který přesně určí, kdy pacienti po transplantaci srdce nevyžadují EMB, a že studium těchto biomarkerů v klinicky relevantním prostředí usnadní klinické přijetí.

Naše konkrétní cíle jsou:

1. Vyhodnoťte výkon HEARTBiT, vlastního 9-mRNA biomarkerového testu vyvinutého na platformě NanoString, v prostředí vhodném pro klinický překlad, na >4000 nově odebraných vzorcích od 400 pacientů z celé Severní Ameriky
2. Prozkoumejte skóre panelu biomarkerů a jednotlivé biomarkery sériově během prvního roku po transplantaci, abyste identifikovali prediktivní znaky odmítnutí a charakterizovali základní biologii
3. Vyviňte a vyhodnoťte 5 slibných kandidátů na proteinové biomarkery na NanoString, otestujte 7 kandidátních miRNA a vyhodnoťte metriky výkonu kombinatorického klasifikátoru RNA-protein pro zlepšení HEARTBiT

Odbornost: Náš tým v Centru excelence pro prevenci orgánového selhání má více než 10 let zkušeností s výpočetní analýzou omických a klinických dat za účelem vytvoření testů biomarkerů, které překonávají současné zlaté standardy. Naše studie Biomarkers in Transplantation (BiT) byla v letech 2004–2017 průběžně financována z konkurenčních grantů, filantropie a průmyslu a vytvořila mnoho publikací souvisejících s odmítnutím transplantátu srdce a ledvin. Prostřednictvím našich spolupracovníků budeme mít přístup do zařízení Canadian Blood Services pro testování našich biomarkerů a vzorků pacientů z 5 hlavních transplantačních míst (St. Paul's/Vancouver, Toronto, Nebraska, Newark Beth Israel, Duke).

Výsledky: Test HEARTBiT bude připraven pro klinické studie užitečnosti. Test bude mít významnou klinickou a socioekonomickou hodnotu snížením EMB u pacientů po transplantaci a umožněním přizpůsobení terapie. Posílí se také vhled do biologie imunitní rejekce.