HEARTBiT: Multimarker-Bluttest zur akuten Abstoßung von Herztransplantaten (HEARTBiT)

Begründung:

Die Herztransplantation bleibt die wichtigste Intervention für Patienten mit Herzinsuffizienz im Endstadium. Alle Transplantatempfänger erhalten eine Erhaltungs-Immunsuppression, um eine akute Abstoßung und den Verlust des Allotransplantats zu verhindern. Trotz großer Verbesserungen bei immunsuppressiven Therapien bleibt die akute Abstoßung ein klinisches Problem und tritt bei 20–30 % der Patienten innerhalb der ersten 3 Monate nach der Transplantation mit unterschiedlichem Schweregrad auf. Die rechtzeitige Erkennung einer moderaten Abstoßung ermöglicht eine Anpassung der Behandlung, wodurch Organschäden, Transplantatversagen und der Tod des Patienten verhindert werden. Die derzeitige Methode zur Überwachung der Abstoßung bleibt die Endomyokardbiopsie (EMB), ein hochinvasives und kostspieliges Verfahren, das körperliche Risiken und emotionalen Stress für die Patienten mit sich bringt, die sich im ersten Jahr nach der Transplantation 12-15 solcher Tests unterziehen müssen. Die EMB erkennt eine Abstoßung nur, wenn eine Gewebeschädigung aufgetreten ist, und ist nicht empfindlich, da sie Informationen über winzige Teile des Endomyokards liefert. Patienten und Ärzte würden eindeutig von einem effektiven, kostengünstigeren und weniger invasiven diagnostischen Test profitieren, der anzeigen kann, wann eine EMB nicht erforderlich ist.

Unser Team verwendete unvoreingenommene Omics-Strategien und Computerwerkzeuge, um potenzielle Biomarker einer behandelbaren akuten Abstoßung (ISHLT-Grad 2R oder höher) im peripheren Blut zu identifizieren. Wir gehen davon aus, dass es charakteristische RNA- und Proteinsignaturen im Blut gibt, die zu einem einfachen Test entwickelt werden können, um genau anzuzeigen, wann Herztransplantationspatienten keine EMB benötigen, und dass die Untersuchung dieser Biomarker in einem klinisch relevanten Umfeld die klinische Anwendung erleichtern wird.

Unsere spezifischen Ziele sind:

1. Bewerten Sie die Leistung von HEARTBiT, einem benutzerdefinierten 9-mRNA-Biomarker-Test, der auf der NanoString-Plattform entwickelt wurde, in einer Umgebung, die für die klinische Translation geeignet ist, an >4000 neu gesammelten Proben von 400 Patienten in ganz Nordamerika
2. Untersuchen Sie den Biomarker-Panel-Score und einzelne Biomarker seriell über das erste Jahr nach der Transplantation, um prädiktive Abstoßungssignaturen zu identifizieren und die zugrunde liegende Biologie zu charakterisieren
3. Entwickeln und bewerten Sie 5 vielversprechende Protein-Biomarker-Kandidaten auf NanoString, testen Sie 7 Kandidaten-miRNAs und evaluieren Sie kombinatorische RNA-Protein-Klassifikator-Leistungsmetriken, um HEARTBiT zu verbessern

Expertise: Unser Team am Center of Excellence for Prevention of Organ Failure verfügt über mehr als 10 Jahre Erfahrung in der Computeranalyse von Omics und klinischen Daten, um Biomarker-Tests zu erstellen, die aktuelle Goldstandards übertreffen. Unsere Biomarkers in Transplantation (BiT)-Studie wurde zwischen 2004 und 2017 kontinuierlich durch wettbewerbsfähige Zuschüsse, Philanthropie und Industrie finanziert und hat viele Veröffentlichungen im Zusammenhang mit der Abstoßung von Herz- und Nierentransplantaten hervorgebracht. Über unsere Mitarbeiter haben wir Zugang zu einer Einrichtung des Canadian Blood Services, um unsere Biomarker zu testen, und Patientenproben von 5 großen Transplantationszentren (St. Paul’s/Vancouver, Toronto, Nebraska, Newark Beth Israel, Duke).

Ergebnisse: Der HEARTBiT-Test wird für klinische Anwendungsstudien bereit sein. Der Test wird einen erheblichen klinischen und sozioökonomischen Wert haben, indem er die EMBs für Transplantationspatienten reduziert und die Anpassung der Therapie ermöglicht. Auch die Einblicke in die Biologie der Immunabstoßung werden verbessert.