HEARTBiT: monimerkkinen verikoe akuutin sydänsiirteen hylkimisreaktion varalta (HEARTBiT)

Perustelut:

Sydämensiirto on edelleen tärkein toimenpide niille, joilla on loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta. Ylläpito-immunosuppressio annetaan kaikille elinsiirtojen vastaanottajille akuutin hylkimisen ja allograftin katoamisen estämiseksi. Huolimatta suurista parannuksista immunosuppressiivisissa hoidoissa, akuutti hyljintä on edelleen kliininen ongelma, ja sitä esiintyy vaikeusasteella 20–30 %:lla potilaista ensimmäisten 3 kuukauden aikana siirrosta. Kohtalaisen hylkimisreaktion oikea-aikainen havaitseminen mahdollistaa hoidon muuttamisen, mikä estää elinvaurioita, siirteen vajaatoimintaa ja potilaan kuoleman. Nykyinen menetelmä hylkimisen seurantaan on edelleen endomyokardiaalinen biopsia (EMB), erittäin invasiivinen ja kallis toimenpide, joka aiheuttaa fyysisiä riskejä ja emotionaalista stressiä potilaille, joille on suoritettava 12–15 tällaista testiä ensimmäisen vuoden aikana siirron jälkeen. EMB havaitsee hyljintäreaktion vain, kun kudosvaurio on tapahtunut, eikä se ole herkkä, koska se antaa tietoa endomyokardiumin pienistä paloista. On selvää, että potilaat ja lääkärit hyötyisivät tehokkaasta, halvemmasta, vähemmän invasiivisesta diagnostisesta testistä, joka voi osoittaa, milloin EMB:tä ei tarvita.

Tiimimme käytti puolueettomia omiikkastrategioita ja laskennallisia työkaluja tunnistaakseen hoidettavan akuutin hylkimisen (ISHLT-aste 2R tai korkeampi) mahdolliset biomarkkerit ääreisverestä. Oletamme, että veressä on erottuvia RNA:n ja proteiinin allekirjoituksia, jotka voidaan kehittää yksinkertaiseksi testiksi, joka osoittaa tarkasti, milloin sydämensiirtopotilaat eivät tarvitse EMB:tä, ja että näiden biomarkkerien tutkiminen kliinisesti merkityksellisissä olosuhteissa helpottaa kliinistä käyttöönottoa.

Erityistavoitteemme ovat:

1. Arvioi NanoString-alustalle kehitetyn mukautetun 9 mRNA:n biomarkkeritestin HEARTBiT:n suorituskyky kliiniseen käännökseen sopivassa ympäristössä yli 4000 äskettäin kerätyllä näytteellä 400 potilaalta ympäri Pohjois-Amerikan
2. Tutki biomarkkeripaneelin pistemäärää ja yksittäisiä biomarkkereita sarjoittain ensimmäisen elinsiirron jälkeisen vuoden aikana tunnistaaksesi ennakoivia hylkimisen allekirjoituksia ja karakterisoidaksesi taustalla olevaa biologiaa
3. Kehitä ja arvioi 5 lupaavaa proteiinibiomarkkeriehdokasta NanoStringissä, testaa 7 ehdokasta miRNA:ta ja arvioi kombinatorisia RNA-proteiiniluokittimen suorituskykymittareita HEARTBiT:n parantamiseksi.

Asiantuntemus: Elinvajauksen ehkäisyn huippuyksikön tiimillämme on yli 10 vuoden kokemus omiikan ja kliinisen datan laskennallisesta analysoinnista biomarkkeritestien luomiseksi, jotka ylittävät nykyiset kultastandardit. Biomarkers in Transplantation (BiT) -tutkimuksemme on jatkuvasti rahoitettu kilpailullisilla apurahoilla, hyväntekeväisyydellä ja teollisuudella vuosina 2004-2017, ja se on tuottanut monia sydän- ja munuaissiirron hylkimisreaktioihin liittyviä julkaisuja. Yhteistyökumppaneiden kautta meillä on pääsy Canadian Blood Services -laitokseen, jossa voimme testata biomarkkerimme ja potilasnäytteitä viidestä suuresta elinsiirtopaikasta (St. Paul's/Vancouver, Toronto, Nebraska, Newark Beth Israel, Duke).

Tulokset: HEARTBiT-testi on valmis kliinisiä hyödyllisyystutkimuksia varten. Testillä on merkittävä kliininen ja sosioekonominen arvo, koska se vähentää elinsiirtopotilaiden EMB-arvoja ja mahdollistaa hoidon räätälöinnin. Myös oivalluksia immuunihylkimisen biologiaan parannetaan.