HEARTBiT: Multi-markør blodprøve for akut hjertetransplantationsafstødning (HEARTBiT)

Begrundelse:

Hjertetransplantation er fortsat den vigtigste intervention for dem med hjertesvigt i slutstadiet. Vedligeholdelse immunosuppression gives til alle transplanterede modtagere for at forhindre akut afstødning og tab af allotransplantatet. På trods af store forbedringer i immunsuppressive terapier forbliver akut afstødning et klinisk problem og forekommer med varierende sværhedsgrad hos 20-30 % af patienterne inden for de første 3 måneder efter transplantationen. Rettidig påvisning af moderat afstødning gør det muligt at modificere behandlingen, hvilket forhindrer organskader, transplantatsvigt og patientdød. Den nuværende metode til at overvåge for afstødning er fortsat endomyocardial biopsi (EMB), en meget invasiv og kostbar procedure, der udgør fysiske risici og følelsesmæssig stress for patienter, som skal gennemgå 12-15 sådanne tests i løbet af det første år efter transplantationen. EMB registrerer kun afstødning, når der er opstået vævsskade, og mangler følsomhed, da det giver information om små stykker af endomyocardiet. Det er klart, at patienter og klinikere ville drage fordel af en effektiv, billigere, mindre invasiv diagnostisk test, der kan indikere, hvornår en EMB ikke er nødvendig.

Vores team brugte uvildige omics-strategier og beregningsværktøjer til at identificere potentielle biomarkører for behandlelig akut afstødning (ISHLT grad 2R eller højere) i perifert blod. Vi antager, at der er karakteristiske RNA- og proteinsignaturer i blod, som kan udvikles til en simpel test for nøjagtigt at indikere, hvornår hjertetransplanterede patienter ikke kræver EMB, og at undersøgelse af disse biomarkører i et klinisk relevant miljø vil lette klinisk adoption.

Vores specifikke mål er at:

1. Evaluer ydeevnen af ​​HEARTBiT, en tilpasset 9-mRNA-biomarkørtest udviklet på NanoString-platformen, i et miljø, der er egnet til klinisk oversættelse, på >4000 nyligt indsamlede prøver fra 400 patienter i hele Nordamerika
2. Undersøg biomarkørpanelets score og individuelle biomarkører serielt over det første år efter transplantation for at identificere forudsigelige signaturer for afstødning og karakterisere den underliggende biologi
3. Udvikle og vurder 5 lovende proteinbiomarkørkandidater på NanoString, test 7 kandidat miRNA'er, og evaluer kombinatoriske RNA-proteinklassificeringspræstationsmålinger for at forbedre HEARTBiT

Ekspertise: Vores team i Center of Excellence for Forebyggelse af Organsvigt har over 10 års erfaring i beregningsmæssig analyse af omics og kliniske data for at skabe biomarkørtest, der udkonkurrerer de nuværende guldstandarder. Vores Biomarkers in Transplantation (BiT) undersøgelse er løbende blevet finansieret af konkurrencedygtige tilskud, filantropi og industri mellem 2004-2017 og har genereret mange publikationer relateret til hjerte- og nyretransplantationsafstødning. Via vores samarbejdspartnere vil vi have adgang til en canadisk blodservicefacilitet til at teste vores biomarkører og patientprøver fra 5 større transplantationssteder (St. Paul's/Vancouver, Toronto, Nebraska, Newark Beth Israel, Duke).

Resultater: HEARTBiT-testen vil være klar til kliniske brugsstudier. Testen vil have betydelig klinisk og socioøkonomisk værdi ved at reducere EMB'er for transplanterede patienter og muliggøre skræddersyet behandling. Indsigt i biologien bag immunafstødning vil også blive forbedret.