Abexinostat v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s pokročilými solidními nádorovými zhoubnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Věk pacienta >= 18 let v době zápisu do studia.

• Histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický solidní nádor s jedním z následujících typů nádorů:

  • Uroteliální karcinom
  • melanom
  • Nemalobuněčný karcinom plic
  • Malobuněčný karcinom plic
  • Neplicní spinocelulární karcinom
  • Spinocelulární karcinom hlavy a krku
  • MSI-vysoký solidní tumor, s MSI-vysokým stavem definovaným testováním nestability mikrosatelitů pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), ztrátou neshodných opravných proteinů imunohistochemií (IHC) nebo sekvenačním testem nové generace schváleným Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA).
  • Adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce
  • karcinom z Merkelových buněk
  • Karcinom brzlíku
  • mezoteliom
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.

• Pouze rozšíření dávky:

  • Progrese onemocnění během nebo do 3 měsíců od poslední dávky poslední linie předchozí léčby založené na anti-PD-1/PD-L1 se vzorem progrese definovaným jako jeden z následujících:

    • Primární rezistence (Kohorta A): Progresivní onemocnění jako nejlepší odpověď na předchozí léčbu anti-PD-1/PD-L1
    • Získaná rezistence (Kohorta B): Stabilní onemocnění, částečná odpověď nebo úplná odpověď na předchozí léčbu anti-PD-1/PD-L1 s následnou progresí onemocnění během nebo do 3 měsíců po poslední dávce léčby anti-PD-1/PD-L1

  • Biopsie nádoru je povinná, pokud

    • Neexistuje žádná bezpečně přístupná léze, NEBO
    • Archivní metastatická nádorová tkáň je dostupná v dostatečném množství, které bylo získáno po poslední dávce poslední systémové terapie.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

• Má adekvátní základní orgánovou funkci, jak dokládají následující:

  • Sérový kreatinin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min
  • Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ústavní ULN (pacienti s jaterními metastázami musí mít AST/ALT =< 5 x ULN).
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
  • Hemoglobin >= 8 g/dl.
  • Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l.
• Souhlasí s tím, že po dobu trvání studie bude používat přijatelné antikoncepční metody a bude pokračovat v používání přijatelných metod antikoncepce po dobu 6 měsíců (po poslední léčbě studijní léčbou.
• Poskytl podepsaný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů nebo léčby specifických pro studii.
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu trvání účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Má přetrvávající klinicky významnou toxicitu (stupeň >= 2; podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5 National Cancer Institute) z předchozí protinádorové léčby (s výjimkou alopecie, která je povolena, a s výjimkou laboratorních abnormalit stupně 2 a 3, pokud nejsou spojené se symptomy, nejsou zkoušejícím považovány za klinicky významné a lze je zvládnout dostupnými léčebnými terapiemi).
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
• Má diagnózu klinicky významné imunodeficience.
• Absolvoval ozařování zevním paprskem nebo jinou systémovou protinádorovou terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby.
• Podstoupil léčbu zkoumaným lékem nebo monoklonální protilátkou během 28 dnů před podáním studijní léčby. U tříd zkoumaných látek, o kterých není známo, že mají prodlouženou toxicitu, může být doba vymytí zkrácena na 14 dní podle uvážení hlavního zkoušejícího.
• Podstoupil předchozí léčbu inhibitorem histondeacetylázy (HDAC).
• Má další aktivní malignitu, která může zmást hodnocení koncových bodů studie. Vhodné jsou pacienti s následujícími souběžnými neoplastickými diagnózami: nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ včetně karcinomu z přechodných buněk, anální karcinom a melanom in situ).

• Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolované nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association
  • Nekontrolovaná angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie
  • Klinicky významné arytmie nekontrolované medikací.

• Má v anamnéze neléčené mozkové nebo leptomeningeální metastázy (zobrazení centrálního nervového systému (CNS) se před vstupem do studie nevyžaduje, pokud neexistuje klinické podezření na postižení CNS). Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že:

  • Jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu)
  • Nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku (potvrzeno zobrazením do 28 dnů po první dávce studovaného léku)
  • Neužívají steroidy alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku.

Tato výjimka nezahrnuje leptomeningeální metastázy, které jsou vyloučeny bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Má stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentů prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před léčbou ve studii.

• Má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaná infekce
  • Diseminovaná intravaskulární koagulace
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Známý v anamnéze pozitivní stav na virus lidské imunodeficience nebo chronickou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C (nevyžaduje se screening).
• Má jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta nepřijatelně vysokému riziku toxicity.
• Použití zakázaných léků během 7 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku