Abexinostat in combinazione con pembrolizumab in pazienti con tumori maligni solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Paziente >= 18 anni di età al momento dell'arruolamento nello studio.

• Ha istologicamente confermato un tumore maligno di tumore solido localmente avanzato o metastatico con uno dei seguenti tipi di tumore:

  • Carcinoma uroteliale
  • Melanoma
  • Carcinoma polmonare non a piccole cellule
  • Carcinoma polmonare a piccole cellule
  • Carcinoma a cellule squamose non polmonare
  • Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo
  • Tumore solido MSI-alto, con stato MSI-alto definito da test di instabilità dei microsatelliti mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), perdita di proteine ​​​​di riparazione del mismatch mediante immunoistochimica (IHC) o test di sequenziamento di nuova generazione approvato da Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
  • Adenocarcinoma della giunzione gastrica e gastro-esofagea
  • Carcinoma a cellule di Merkel
  • Carcinoma timico
  • Mesotelioma
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.

• Solo espansione della dose:

  • Progressione della malattia durante o entro 3 mesi dall'ultima dose della linea più recente di precedente trattamento a base di anti-PD-1/PD-L1 con un pattern di progressione definito come uno dei seguenti:

    • Resistenza primaria (Coorte A): malattia progressiva come migliore risposta al trattamento precedente con trattamento anti-PD-1/PD-L1
    • Resistenza acquisita (Coorte B): malattia stabile, risposta parziale o risposta completa al precedente trattamento anti-PD-1/PD-L1 con successiva progressione della malattia durante o entro 3 mesi dall'ultima dose di trattamento anti-PD-1/PD-L1

  • Una biopsia del tumore è obbligatoria a meno che

    • Non c'è nessuna lesione accessibile in modo sicuro, OPPURE
    • È disponibile tessuto tumorale metastatico d'archivio con una quantità sufficiente ottenuta dopo l'ultima dose della terapia sistemica più recente.
• Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2.

• Ha un'adeguata funzione d'organo al basale, come dimostrato da quanto segue:

  • Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min
  • Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x ULN istituzionale (i pazienti con metastasi epatiche devono avere AST/ALT = < 5 x ULN).
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
  • Emoglobina >= 8 g/dL.
  • Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L.
• Accetta di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per la durata dello studio e continua a utilizzare metodi contraccettivi accettabili per 6 mesi (dopo l'ultimo trattamento con il trattamento in studio.
• - Ha fornito il consenso informato firmato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio.
• Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Presenta tossicità clinicamente significative persistenti (grado >= 2; secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5 del National Cancer Institute) derivanti da una precedente terapia antitumorale (esclusa l'alopecia che è consentita ed escluse le anomalie di laboratorio di grado 2 e 3 se non lo sono associati ai sintomi, non sono considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore e possono essere gestiti con le terapie mediche disponibili).
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
• Ha una diagnosi di immunodeficienza clinicamente significativa.
• - Ha ricevuto radiazioni a raggi esterni o un'altra terapia antitumorale sistemica entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Ha ricevuto un trattamento con un farmaco sperimentale o un anticorpo monoclonale entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio. Per classi di agenti sperimentali che non sono noti per avere tossicità prolungate, il tempo di sospensione può essere ridotto a 14 giorni a discrezione del ricercatore principale.
• Ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC).
• Presenta un ulteriore tumore maligno attivo che può confondere la valutazione degli endpoint dello studio. Sono ammissibili i pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche concomitanti: carcinoma cutaneo non melanoma e carcinoma in situ incluso carcinoma a cellule transizionali, carcinoma anale e melanoma in situ).

• Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa tra cui, ma non limitatamente a:

  • Insufficienza cardiaca congestizia non controllata o qualsiasi classe 3 o 4 della New York Heart Association
  • Angina non controllata, storia di infarto del miocardio, angina instabile o ictus entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
  • Aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci.

• - Ha una storia di metastasi cerebrali o leptomeningee non trattate (l'imaging del sistema nervoso centrale (SNC) non è richiesto prima dell'ingresso nello studio a meno che non vi sia un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC). Possono partecipare soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate a condizione che:

  • Sono stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale)
  • Non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione (confermate dall'imaging entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio)
  • Non usano steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Questa eccezione non include le metastasi leptomeningee, che sono escluse indipendentemente dalla stabilità clinica.

• - Ha una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima del trattamento in studio.

• Ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a:

  • Infezione incontrollata
  • Coagulazione intravascolare disseminata
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
• Anamnesi positiva per virus dell'immunodeficienza umana o epatite cronica attiva B o epatite C (screening non richiesto).
• Presenta qualsiasi condizione medica che, a parere dell'investigatore, espone il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.
• Uso di farmaci proibiti entro 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del farmaco in studio