Paklitaxel + karboplatina + durvalumab s nebo bez oleclumabu pro dříve neléčené lokálně recidivující neoperabilní nebo metastatické TNBC (SYNERGY)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. ženský
3. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
4. Tělesná hmotnost nad 35 kg
5. Lokálně recidivující nebo metastatický relaps musí být histologicky potvrzen TNBC u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni systémovou léčbou a které nelze léčit s kurativním záměrem. Vhodné jsou nově diagnostikovaní pacienti s de-novo metastatickým onemocněním
6. Negativnost estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR) (< 1 % pozitivně barvených buněk v invazivním nádoru) stanovená lokálně pomocí IHC podle kritérií ASCO/CAP
7. Negativnost receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2) (negativní IHC barvení [skóre 0 nebo 1] nebo negativní fluorescenční in situ hybridizace [FISH] na základě směrnic a doporučení ASCO/CAP) a určená lokálně59 Poznámka: pacienti původně s diagnózou hormonálního receptoru -pozitivní a/nebo HER2-pozitivní karcinom prsu NEBO de novo metastatické pacientky s primárním nádorovým hormonálním receptorem pozitivním (slabá pozitivita nebo ER negativita a PR pozitivita), které jsou považovány za neklinicky relevantní, jsou způsobilé, pokud biopsie nádoru získaná z lokální recidivy nebo vzdálené místo metastázy potvrzuje onemocnění TNBC.
8. Potvrzené hodnocení nádoru PD-L1 a CD73 IHC, jak bylo zdokumentováno prostřednictvím centrálního testování reprezentativního vzorku nádorové tkáně pro účely stratifikace (pouze pro fázi II)

9. Poskytování vzorků recidivy/metastatické tkáně z resekcí, biopsií jádrovou jehlou nebo excizních, incizních, punčových nebo klešťových biopsií:

   • alespoň 1 FFPE [formalinem fixovaná parafínová] nádorová tkáň a 1 zmrazené jádro přednostně, pokud je to možné, měla by být odebrána také 2 další čerstvá jádra nádorové tkáně)
   • Aspirace tenkou jehlou (FNA) (definovaná jako vzorky, které nezachovávají tkáňovou architekturu a poskytují buněčnou suspenzi a/nebo nátěry), kartáčování a buněčné pelety z cytologických vzorků nejsou přijatelné.

   Poznámka 1: Pokud pacientka právě provedla biopsii metastatické léze, je způsobilá pouze v případě, že je k dispozici archivovaný vzorek tkáně FFPE (nebo alespoň 20 neobarvených sklíček, čerstvě nařezaných pro účely studie) metastatické léze. Pouze v této situaci nejsou zmrazená/čerstvá jádra povinná.

   Poznámka 2: V případě de-novo metastatického onemocnění, pokud biopsie metastatické léze není proveditelná, je pacient způsobilý, pokud je k dispozici biopsie primární léze.

10. Poskytnutí archivovaného vzorku FFPE diagnostické biopsie nebo chirurgického primárního nádoru prsu (nebo alespoň 20 nebarvených sklíček, čerstvě nařezaných pro účely studie).

    Poznámka: V případě neoadjuvantní léčby (před operací) je vhodnější diagnostická biopsie.

11. Mezi dokončením léčby s kurativním záměrem (např. datem primární operace nádoru prsu nebo datem poslední adjuvantní chemoterapie, podle toho, co nastalo jako poslední) a první dokumentovanou lokální nebo vzdálenou recidivou onemocnění uplynulo alespoň 6 měsíců (POZNÁMKA: nevztahuje se na de-novo metastatické onemocnění)
12. Alespoň jedno měřitelné onemocnění na základě RECIST v1.1. Nádorové léze v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese

13. Přiměřená funkce orgánů:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μl (bez přidání růstových faktorů)
    2. Krevní destičky [PLT] ≥ 100 000/μl (bez přidání růstových faktorů/předchozích transfuzí)
    3. Hemoglobin (Hb) ≥ 10 g/dl (bez přidání růstových faktorů/předchozích transfuzí)
    4. Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí metody standardní pro danou instituci. Pokud je eGFR nižší než 60 ml/min, lze provést 24hodinovou clearance kreatininu v moči, aby se vyloučilo podhodnocení eGFR.
    5. Celkový sérový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt neprokázal Gilbertův syndrom, v takovém případě je přijatelný až 3 x ULN
    6. Aspartát a alaninaminotransferáza (AST/ALT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
14. Stav výkonu (PS) 0 nebo 1 na stupnici ECOG Performance
15. Subjekty ve fertilním věku (FSCP) musí být ochotny používat jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (podrobně uvedenou v části protokolu 6.6.) v průběhu studie po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. FSCP musí mít negativní těhotenský test v séru 28 dní před zahájením léčby. FSCP jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo neměly menstruaci alespoň 1 rok.
16. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
17. Absence jakéhokoli souběžného onemocnění, které by bránilo hodnocení bezpečnosti
18. Smlouva o poskytování vzorků tkáně a krve pro výzkumné účely
19. Písemný informovaný souhlas musí být udělen v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy před zařazením pacienta
20. Platí pouze pro Francii: Přidruženo k francouzskému systému sociálního zabezpečení

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

2. Současná nebo předchozí léčba imunosupresivy během 14 dnů před zařazením. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   3. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např
3. Jakákoli živá oslabená vakcína podaná do 28 dnů před zařazením do studie nebo se předpokládá, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována
4. Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) (příležitostné použití pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, např. bolest hlavy, horečka je povoleno)

5. Aktivní infekce včetně

   1. Tuberkulóza (TBC) (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí)
   2. Hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)). Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí.
   3. Hepatitida C. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
   4. Virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky).
6. Léčba systémovými imunostimulačními látkami, včetně, ale bez omezení, interferonu (IFN)-alfa, IFN-beta, interleukinu (IL)-2, konjugovaných IL-2 cytokinů během 42 dnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší , před screeningem
7. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1, anti-PD-L1 včetně durvalumabu, anti-cytotoxická molekula spojená s T-lymfocyty-4), protilátky anti-CD73, antagonisté receptoru adenosinu A2A nebo předchozí léčba agonisty CD137/agonisty OX-40 nebo jakýmikoli jinými kostimulace T-buněk s jinou protilátkou nebo lékem nebo jiné imunomodulační terapie
8. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
9. Známé hypersenzitivní reakce na studované léky nebo na kteroukoli pomocnou látku, premedikaci (acetaminofen/paracetamol, difenhydramin nebo ekvivalentní antihistaminikum a methylprednisolon nebo ekvivalentní glukokortikoid) a na jiné sloučeniny obsahující platinu

10. Neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida.

    Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami lokální léčbou (stereotaktická radiochirurgie nebo radiační terapie celého mozku) se mohou zúčastnit za předpokladu, že mají stabilní mozkové metastázy na nedávné MRI mozku (provedené během 2 týdnů před zařazením) a mají měřitelné onemocnění mimo CNS.

    Poznámka: Známé mozkové metastázy jsou považovány za aktivní (a nejsou způsobilé pro hodnocení), pokud platí některé z následujících kritérií:

    1. Nedávné zobrazování mozku ukazuje progresi existujících a/nebo výskyt nových lézí
    2. Neurologické symptomy přisuzované mozkovým metastázám se nevrátily na výchozí hodnotu
    3. Steroidy byly použity k léčbě symptomů souvisejících s mozkovými metastázami do 14 dnů od zařazení
    4. Dokončení lokální terapie mozkových metastáz do 28 dnů od zařazení
11. Velký chirurgický zákrok (jak je definován hlavním zkoušejícím) do 28 dnů před zařazením. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

12. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale nejen,

    1. Symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie. Pacienti dříve léčení antracykliny jsou vhodní, pokud nedávné vyšetření srdce (< 6 měsíců) prokázalo normální ejekční frakci levé komory (LVEF≥50 %).
    2. Intersticiální plicní onemocnění
    3. Závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem
    4. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

13. Minulé zdravotní stavy, včetně

    1. Městnavé srdeční selhání třídy II-IV
    2. infarkt myokardu během 12 měsíců před zařazením,
    3. Hluboká žilní trombóza (DVT) nebo tromboembolická příhoda během 12 měsíců před zařazením
    4. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky vyžadující lékařskou léčbu
    5. Nitrobřišní zánětlivý proces během posledních 12 měsíců před zařazením, jako je mimo jiné divertikulitida, peptický vřed nebo kolitida
    6. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy
    7. Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy, adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění, adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
    8. Stav po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci pevných orgánů
14. Těhotné nebo kojící ženy.
15. Platí pouze pro Francii: Zranitelné osoby podle článku L.1121-6 zákona o veřejném zdraví, dospělé osoby, na které se vztahuje opatření právní ochrany nebo které nejsou schopny vyjádřit svůj souhlas podle článku L.1121-8 zákona o veřejném zdraví Zdravotní zákoník