Paclitaxel + carboplatino + durvalumab con o sin oleclumab para TNBC localmente recurrente inoperable o metastásico sin tratamiento previo (SYNERGY)

Criterios de inclusión:

1. Edad de ≥ 18 años
2. Mujer
3. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
4. Peso corporal superior a 35 kg.
5. La recidiva localmente recurrente o metastásica debe confirmarse histológicamente CMTN en pacientes no tratados previamente con tratamiento sistémico y que no pueden ser tratados con intención curativa. Los pacientes recién diagnosticados con enfermedad metastásica de novo son elegibles
6. Negatividad del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) (< 1 % de células de tinción positivas en el tumor invasivo) determinado localmente usando IHC según los criterios ASCO/CAP
7. Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo (tinción IHC negativa [puntuación 0 o 1] o hibridación in situ con fluorescencia [FISH] negativa según las directrices y recomendaciones de ASCO/CAP) y determinado localmente59 Nota: pacientes inicialmente diagnosticados con receptor hormonal -cáncer de mama positivo y/o positivo para HER2 O pacientes metastásicos de novo con un receptor de hormona tumoral primario positivo (positividad débil o negatividad para ER y positividad para PR) considerados como no clínicamente relevantes son elegibles si la biopsia del tumor se obtuvo de una recurrencia local o el sitio de metástasis a distancia confirma la enfermedad TNBC.
8. Evaluación IHC confirmada de PD-L1 y CD73 del tumor según lo documentado a través de pruebas centrales de una muestra representativa de tejido tumoral con fines de estratificación (solo para la fase II)

9. Suministro de muestras de tejido recidivante/metastásico de resecciones, biopsias con aguja gruesa o biopsias por escisión, incisión, sacabocados o fórceps:

   • al menos 1 tejido tumoral FFPE [fijado en formalina e incluido en parafina] y 1 núcleo congelado como prioridad, si es factible, también se deben recolectar 2 núcleos de tejido tumoral fresco adicionales)
   • No son aceptables la aspiración con aguja fina (FNA) (definida como muestras que no conservan la arquitectura del tejido y producen suspensiones y/o frotis celulares), el cepillado y los sedimentos celulares de las muestras de citología.

   Nota 1: si la paciente acaba de realizar una biopsia de lesión metastásica, solo es elegible si se encuentra disponible una muestra de tejido FFPE archivada (o al menos 20 portaobjetos sin teñir, recién cortados para los fines del estudio) de la lesión metastásica. Solo en esta situación, los núcleos congelados/frescos no son obligatorios.

   Nota 2: En el caso de una enfermedad metastásica de novo, si una biopsia de una lesión metastásica no es factible, el paciente es elegible si se dispone de una biopsia de la lesión primaria.

10. Suministro de una biopsia diagnóstica FFPE archivada o una muestra de tumor de mama primario quirúrgico (o al menos 20 portaobjetos sin teñir, recién cortados para los fines del estudio).

    Nota: En caso de tratamiento neoadyuvante (antes de la cirugía), es preferible la biopsia diagnóstica.

11. Transcurrieron al menos 6 meses entre la finalización del tratamiento con intención curativa (p. ej., la fecha de la cirugía del tumor de mama primario o la fecha de la última administración de quimioterapia adyuvante, lo que haya ocurrido en último lugar) y la primera recurrencia local o a distancia documentada de la enfermedad (NOTA: no aplicable para enfermedad metastásica de novo)
12. Al menos una enfermedad medible basada en RECIST v1.1. Las lesiones tumorales en un área previamente irradiada se consideran medibles, si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

13. Función adecuada del órgano:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μl (sin la adición de factores de crecimiento)
    2. Plaquetas [PLT] ≥ 100000/μl (sin adición de factores de crecimiento/transfusiones previas)
    3. Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dl (sin adición de factores de crecimiento/transfusiones previas)
    4. Creatinina ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) O tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 ml/min según lo calculado utilizando el método estándar de la institución. Si la TFGe es inferior a 60 ml/min, se puede realizar un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas para descartar una subestimación de la TFGe.
    5. Bilirrubina sérica total (TBL) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert documentado, en cuyo caso es aceptable hasta 3 x ULN
    6. Aspartato y alanina aminotransferasa (AST/ALT) ≤ 2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
    7. Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
14. Estado funcional (PS) de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG
15. Las mujeres en edad fértil (FSCP) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (detallado en la sección 6.6 del protocolo) durante el curso del estudio hasta 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio. FSCP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento. Los FSCP son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante al menos 1 año.
16. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
17. Ausencia de cualquier enfermedad concurrente que impida la evaluación de la seguridad
18. Acuerdo para proporcionar muestras de tejido y sangre con fines de investigación
19. Se debe dar el consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las regulaciones nacionales/locales antes de la inscripción del paciente.
20. Aplicable solo a Francia: Afiliado al Sistema Francés de Seguridad Social

Criterio de exclusión:

1. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con vitíligo o alopecia
   2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

2. Tratamiento actual o anterior con medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
3. Cualquier vacuna viva atenuada administrada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
4. Tratamiento diario crónico con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (se permite el uso ocasional para el alivio sintomático de afecciones médicas, por ejemplo, dolor de cabeza, fiebre)

5. Infección activa que incluye

   1. Tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local)
   2. Hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
   3. Hepatitis C. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
   4. Virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos).
6. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos, incluidos, entre otros, interferón (IFN)-alfa, IFN-beta, interleucina (IL)-2, citocinas IL-2 conjugadas dentro de los 42 días o cinco semividas del fármaco, lo que sea más largo , antes de la proyección
7. Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. anti-PD-1, anti-PD-L1, incluido durvalumab, anti-molécula 4 asociada a linfocitos T citotóxicos), anticuerpos anti-CD73, antagonistas del receptor de adenosina A2A, o tratamiento previo con agonistas de CD137/agonistas de OX-40 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido a la coestimulación de células T u otras terapias inmunomoduladoras
8. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
9. Reacciones de hipersensibilidad conocidas a los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes, premedicaciones (acetaminofeno/paracetamol, difenhidramina o antihistamínico equivalente y metilprednisolona o glucocorticoide equivalente) y a otros compuestos que contienen platino

10. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y/o meningitis carcinomatosa.

    Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas con tratamiento local (radiocirugía estereotáctica o radioterapia de todo el cerebro) pueden participar siempre que tengan metástasis cerebrales estables en una resonancia magnética cerebral reciente (realizada durante las 2 semanas previas a la inclusión) y tengan enfermedad medible fuera del SNC.

    Nota: Las metástasis cerebrales conocidas se consideran activas (y no elegibles para el ensayo), si se aplica alguno de los siguientes criterios:

    1. Las imágenes cerebrales recientes demuestran la progresión de las lesiones existentes y/o la aparición de nuevas lesiones
    2. Los síntomas neurológicos atribuidos a metástasis cerebrales no han vuelto a la línea de base
    3. Se usaron esteroides para el manejo de los síntomas relacionados con metástasis cerebrales dentro de los 14 días posteriores a la inscripción
    4. Finalización de la terapia local para metástasis cerebrales dentro de los 28 días posteriores a la inscripción
11. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador principal) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

12. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye pero no se limita a,

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca. Los pacientes tratados previamente con antraciclinas son elegibles si un estudio cardíaco reciente (< 6 meses) demostró una fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal (FEVI ≥50%).
    2. Enfermedad pulmonar intersticial
    3. Afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea.
    4. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

13. Condiciones médicas pasadas, incluyendo,

    1. Insuficiencia cardiaca congestiva clase II-IV
    2. Infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la inscripción,
    3. Trombosis venosa profunda (TVP) o evento tromboembólico en los 12 meses anteriores a la inscripción
    4. Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio que requiera tratamiento médico
    5. Proceso inflamatorio intraabdominal en los últimos 12 meses antes de la inscripción, como diverticulitis, úlcera péptica o colitis, entre otros.
    6. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa
    7. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia, cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad, carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
    8. Estado posterior al trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Aplicable solo a Francia: personas vulnerables según el artículo L.1121-6 del Código de Salud Pública, adultos que son objeto de una medida de protección legal o incapaces de expresar su consentimiento según el artículo L.1121-8 del Código Público Código de Salud