Paklitaksel + Karboplatyna + Durwalumab Z Oleklumabem lub bez Oleclumabu w przypadku wcześniej nieleczonego miejscowo nawrotowego nieoperacyjnego lub przerzutowego TNBC (SYNERGY)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Płeć żeńska
3. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
4. Masa ciała powyżej 35 kg
5. Wznowa miejscowa lub przerzutowa musi być potwierdzona histologicznie TNBC u pacjentów nieleczonych wcześniej leczeniem systemowym i których nie można leczyć z zamiarem wyleczenia. Kwalifikują się nowo zdiagnozowani pacjenci z chorobą przerzutową de novo
6. Ujemność receptora estrogenowego (ER) i receptora progesteronowego (PR) (< 1% dodatnich komórek wybarwiających się w guzie inwazyjnym) określana lokalnie przy użyciu IHC zgodnie z kryteriami ASCO/CAP
7. Ujemność receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) (ujemne barwienie IHC [ocena 0 lub 1] lub ujemna fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH] w oparciu o wytyczne i zalecenia ASCO/CAP) i określone lokalnie59 Uwaga: pacjenci, u których początkowo zdiagnozowano receptor hormonalny -dodatni i/lub HER2-dodatni rak piersi LUB pacjentki z przerzutami de novo z dodatnim pierwotnym receptorem dla hormonu nowotworowego (słaba pozytywność lub ER-ujemność i dodatnia PR) uznane za nieklinicznie istotne, kwalifikują się, jeśli biopsja guza uzyskana z miejscowej wznowy lub odległe miejsce przerzutów potwierdza chorobę TNBC.
8. Potwierdzona ocena PD-L1 i CD73 IHC guza, udokumentowana poprzez centralne badanie reprezentatywnej próbki tkanki guza do celów stratyfikacji (tylko dla fazy II)

9. Zapewnienie próbek tkanki nawrotowej/przerzutowej z resekcji, biopsji gruboigłowej lub biopsji wycięcia, nacięcia, stempla lub kleszczy:

   • co najmniej 1 tkanka guza FFPE [utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie] i 1 zamrożony rdzeń jako priorytet, jeśli to możliwe Należy również pobrać 2 dodatkowe świeże rdzenie tkanki nowotworowej)
   • Aspiracja cienkoigłowa (FNA) (zdefiniowana jako próbki, które nie zachowują struktury tkanki i dają zawiesinę i/lub rozmaz komórek), szczotkowanie i osady komórek z próbek cytologicznych są niedopuszczalne.

   Uwaga 1: Jeśli pacjentka właśnie wykonała biopsję zmiany przerzutowej, kwalifikuje się tylko wtedy, gdy dostępna jest zarchiwizowana próbka tkanki FFPE (lub co najmniej 20 niebarwionych szkiełek, świeżo wyciętych na potrzeby badania) zmiany przerzutowej. Tylko w tej sytuacji rdzenie mrożone/świeże nie są obowiązkowe.

   Uwaga 2: W przypadku choroby przerzutowej de novo, jeśli biopsja zmiany przerzutowej nie jest możliwa, pacjent kwalifikuje się, jeśli dostępna jest biopsja zmiany pierwotnej.

10. Dostarczenie zarchiwizowanej biopsji diagnostycznej FFPE lub chirurgicznej próbki pierwotnego guza piersi (lub co najmniej 20 niebarwionych szkiełek, świeżo wyciętych na potrzeby badania).

    Uwaga: W przypadku leczenia neoadiuwantowego (przed operacją) preferowana jest biopsja diagnostyczna.

11. Upłynęło co najmniej 6 miesięcy między zakończeniem leczenia z zamiarem wyleczenia (np. data operacji pierwotnego guza piersi lub data podania ostatniej chemioterapii uzupełniającej, w zależności od tego, która z tych dat miała miejsce jako ostatnia) a pierwszym udokumentowanym miejscowym lub odległym nawrotem choroby (UWAGA: nie dotyczy choroba przerzutowa de novo)
12. Co najmniej jedna mierzalna choroba oparta na RECIST v1.1. Zmiany nowotworowe w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach

13. Odpowiednia funkcja narządów:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl (bez dodatku czynników wzrostu)
    2. Płytki krwi [PLT] ≥ 100 000/μl (bez dodatku czynników wzrostu/wcześniejsze transfuzje)
    3. Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dl (bez dodatku czynników wzrostu/wcześniejsze transfuzje)
    4. Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 60 ml/min obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji. Jeśli eGFR jest niższy niż 60 ml/min, można wykonać 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu, aby wykluczyć niedoszacowanie eGFR.
    5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBL) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta, w którym to przypadku dopuszczalne jest stężenie do 3 x GGN
    6. Aminotransferaza asparaginianowa i alaninowa (AspAT/AlAT) ≤ 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x GGN
    7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile INR i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
14. Stan sprawności (PS) 0 lub 1 w skali sprawności ECOG
15. Kobiety w wieku rozrodczym (FSCP) muszą być chętne do stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (szczegóły w punkcie 6.6 protokołu) w trakcie trwania badania przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. FSCP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia. FSCP to kobiety, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez co najmniej 1 rok.
16. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania
17. Brak jakiejkolwiek współistniejącej choroby, która wykluczałaby ocenę bezpieczeństwa
18. Umowa na dostarczenie próbek tkanek i krwi do celów badawczych
19. Przed włączeniem pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi
20. Dotyczy tylko Francji: Podlega francuskiemu systemowi zabezpieczenia społecznego

Kryteria wyłączenia:

1. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

2. Obecne lub wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed włączeniem. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
3. Jakakolwiek żywa, atenuowana szczepionka podana w ciągu 28 dni przed włączeniem lub przewidywaniem, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
4. Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (dozwolone jest sporadyczne stosowanie w celu złagodzenia objawów schorzeń, np. bólu głowy, gorączki)

5. Aktywna infekcja, w tym

   1. Gruźlica (gruźlica) (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką)
   2. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg).
   3. Wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
   4. Ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2).
6. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi, w tym między innymi interferonem (IFN)-alfa, IFN-beta, interleukiną (IL)-2, skoniugowanymi cytokinami IL-2 w ciągu 42 dni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy , przed badaniem przesiewowym
7. Wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-PD-1, anty-PD-L1, w tym durwalumab, anty-cytotoksyczna cząsteczka związana z limfocytami T-4), przeciwciała anty-CD73, antagoniści receptora adenozynowego A2A lub wcześniejsze leczenie agonistami CD137/agonistami OX-40 lub jakimkolwiek inne przeciwciała lub leki ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub inne terapie immunomodulujące
8. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
9. Znane reakcje nadwrażliwości na badane leki lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, premedykację (acetaminofen/paracetamol, difenhydraminę lub równoważny lek przeciwhistaminowy i metyloprednizolon lub równoważny glukokortykoid) oraz na inne związki zawierające platynę

10. Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

    Osoby z wcześniej leczonymi miejscowymi przerzutami do mózgu (radiochirurgia stereotaktyczna lub radioterapia całego mózgu) mogą uczestniczyć pod warunkiem, że mają stabilne przerzuty do mózgu w ostatnim badaniu MRI mózgu (wykonanym w ciągu 2 tygodni przed włączeniem) i mają mierzalną chorobę poza OUN.

    Uwaga: Znane przerzuty do mózgu uważa się za aktywne (i niekwalifikujące się do badania), jeśli ma zastosowanie którekolwiek z poniższych kryteriów:

    1. Niedawne obrazowanie mózgu wykazuje progresję istniejących i/lub pojawianie się nowych zmian
    2. Objawy neurologiczne przypisywane przerzutom do mózgu nie powróciły do ​​stanu wyjściowego
    3. Steroidy stosowano w leczeniu objawów związanych z przerzutami do mózgu w ciągu 14 dni od włączenia
    4. Zakończenie miejscowej terapii przerzutów do mózgu w ciągu 28 dni od rejestracji
11. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją głównego badacza) w ciągu 28 dni przed włączeniem. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

12. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi

    1. Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca. Pacjenci wcześniej leczeni antracyklinami kwalifikują się, jeśli niedawne badanie serca (< 6 miesięcy) wykazało prawidłową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF ≥50%).
    2. Śródmiąższowa choroba płuc
    3. Poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką
    4. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub pogarszają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

13. Wcześniejsze schorzenia, w tym m.in.

    1. Zastoinowa niewydolność serca klasy II-IV
    2. zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem,
    3. Zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem
    4. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego wymagającego leczenia
    5. Proces zapalny w obrębie jamy brzusznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem, taki jak między innymi zapalenie uchyłków, choroba wrzodowa lub zapalenie jelita grubego
    6. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub objawy czynnego zapalenia płuc
    7. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem nowotworu leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu, odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez cech choroby, odpowiednio leczonego raka in situ bez objawów choroby
    8. Stan po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub przeszczepie narządu miąższowego
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
15. Dotyczy wyłącznie Francji: Osoby wymagające szczególnego traktowania zgodnie z artykułem L.1121-6 Kodeksu zdrowia publicznego, osoby dorosłe objęte środkiem ochrony prawnej lub niezdolne do wyrażenia zgody zgodnie z artykułem L.1121-8 Kodeksu zdrowia publicznego Kodeks zdrowia