Paclitaxel + Carboplatina + Durvalumabe Com ou Sem Oleclumabe para TNBC Não Tratado Anteriormente Recorrente Localmente Inoperável ou Metastático (SYNERGY)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Fêmea
3. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
4. Peso corporal acima de 35kg
5. A recidiva localmente recorrente ou metastática deve ser confirmada histologicamente TNBC em pacientes não tratados previamente com tratamento sistêmico e que não podem ser tratados com intenção curativa. Pacientes recém-diagnosticados com doença metastática de novo são elegíveis
6. Negatividade do receptor de estrogênio (ER) e do receptor de progesterona (PR) (< 1% de células de coloração positiva no tumor invasivo) determinada localmente usando IHC de acordo com os critérios ASCO/CAP
7. Negatividade do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) (coloração IHC negativa [pontuação 0 ou 1] ou hibridização in situ de fluorescência negativa [FISH] com base nas diretrizes e recomendações da ASCO/CAP) e determinada localmente59 Nota: pacientes inicialmente diagnosticados com receptor hormonal -câncer de mama positivo e/ou HER2-positivo OU pacientes metastáticos de novo com receptor hormonal de tumor primário positivo (positividade fraca ou negatividade ER e positividade PR) considerados não clinicamente relevantes são elegíveis se a biópsia do tumor for obtida de uma recorrência local ou local de metástase distante confirma a doença TNBC.
8. Avaliação confirmada de tumor PD-L1 e CD73 IHC, conforme documentado por meio de teste central de uma amostra representativa de tecido tumoral para fins de estratificação (somente para a fase II)

9. Fornecimento de amostras de tecidos recidivantes/metastáticos de ressecções, biópsias com agulha grossa ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps:

   • pelo menos 1 tecido tumoral FFPE [fixado em formalina e embebido em parafina] e 1 núcleo congelado como prioridade, se possível, 2 núcleos adicionais de tecido tumoral fresco também devem ser coletados)
   • Aspiração com agulha fina (FNA) (definida como amostras que não preservam a arquitetura do tecido e produzem suspensão celular e/ou esfregaços), escovação e pellets de células de amostras de citologia não são aceitáveis.

   Nota 1: Se a paciente acabou de realizar uma biópsia de lesão metastática, ela é elegível apenas se uma amostra de tecido FFPE arquivada (ou pelo menos 20 lâminas não coradas, cortadas recentemente para fins do estudo) da lesão metastática estiver disponível. Somente nesta situação, núcleos congelados/frescos não são obrigatórios.

   Nota 2: No caso de uma doença metastática recente, se uma biópsia de uma lesão metastática não for possível, o paciente é elegível se uma biópsia da lesão primária estiver disponível.

10. Fornecimento de uma biópsia diagnóstica FFPE arquivada ou amostra cirúrgica de tumor primário da mama (ou pelo menos 20 lâminas não coradas, cortadas recentemente para os fins do estudo).

    Nota: Em caso de tratamento neoadjuvante (antes da cirurgia), a biópsia diagnóstica é preferível.

11. Pelo menos 6 meses se passaram entre a conclusão do tratamento com intenção curativa (por exemplo, a data da cirurgia do tumor primário da mama ou a data da última administração de quimioterapia adjuvante, o que ocorrer por último) e a primeira recorrência local ou distante documentada da doença (NOTA: não aplicável para doença metastática de novo)
12. Pelo menos uma doença mensurável com base no RECIST v1.1. As lesões tumorais em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis, se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões

13. Função adequada dos órgãos:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μl (sem a adição de fatores de crescimento)
    2. Plaquetas [PLT] ≥ 100000/μl (sem adição de fatores de crescimento/transfusões prévias)
    3. Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dl (sem adição de fatores de crescimento/transfusões prévias)
    4. Creatinina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 ml/min, calculada usando o método padrão da instituição. Se a eGFR for inferior a 60 ml/min, pode ser realizada uma depuração da creatinina na urina de 24 horas para descartar uma subestimação da eGFR.
    5. Bilirrubina sérica total (TBL) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o indivíduo tenha a síndrome de Gilbert documentada, caso em que até 3 x LSN é aceitável
    6. Aspartato e alanina aminotransferase (AST/ALT) ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5 x LSN
    7. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
14. Status de desempenho (PS) de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG
15. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (FSCP) devem estar dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz (detalhado na seção de protocolo 6.6.) durante o estudo até 6 meses após a última administração do medicamento do estudo. O FSCP deve ter um teste de gravidez sérico negativo feito nos 28 dias anteriores ao início do tratamento. FSCP são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram sem menstruação por pelo menos 1 ano.
16. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
17. Ausência de qualquer doença concomitante que impeça a avaliação da segurança
18. Acordo para fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa
19. O consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais antes da inscrição do paciente
20. Aplicável apenas à França: filiado ao sistema de segurança social francês

Critério de exclusão:

1. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

2. Tratamento atual ou anterior com medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da inscrição. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada
3. Qualquer vacina viva atenuada administrada dentro de 28 dias antes da inscrição ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
4. Tratamento diário crônico com anti-inflamatório não esteróide (AINE) (uso ocasional para o alívio sintomático de condições médicas, por exemplo, dor de cabeça, febre é permitido)

5. Infecção ativa incluindo

   1. Tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local)
   2. Hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis.
   3. Hepatite C. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
   4. Vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos).
6. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos, incluindo, entre outros, interferon (IFN)-alfa, IFN-beta, interleucina (IL)-2, citocinas IL-2 conjugadas dentro de 42 dias ou cinco meias-vidas da droga, o que for mais longo , antes da triagem
7. Tratamento anterior com inibidores do checkpoint imunológico (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1 incluindo durvalumabe, molécula-4 associada a linfócitos T citotóxicos), anticorpos anti-CD73, antagonistas do receptor de adenosina A2A ou tratamento anterior com agonistas de CD137/agonistas de OX-40 ou qualquer coestimulação de células T direcionadas a outro anticorpo ou droga ou outras terapias imunomoduladoras
8. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
9. Reações de hipersensibilidade conhecidas aos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes, pré-medicações (acetaminofeno/paracetamol, difenidramina ou anti-histamínico equivalente e metilprednisolona ou glicocorticoide equivalente) e a outros compostos contendo platina

10. Metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

    Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas com tratamento local (radiocirurgia estereotáxica ou radioterapia cerebral total) podem participar desde que tenham metástases cerebrais estáveis ​​em uma ressonância magnética cerebral recente (realizada durante as 2 semanas anteriores à inclusão) e tenham doença mensurável fora do SNC.

    Nota: As metástases cerebrais conhecidas são consideradas ativas (e não elegíveis para julgamento), se qualquer um dos seguintes critérios for aplicável:

    1. Imagens recentes do cérebro demonstram progressão de lesões existentes e/ou aparecimento de novas lesões
    2. Os sintomas neurológicos atribuídos a metástases cerebrais não retornaram à linha de base
    3. Esteróides foram usados ​​para o tratamento de sintomas relacionados a metástases cerebrais dentro de 14 dias após a inscrição
    4. Conclusão da terapia local para metástases cerebrais dentro de 28 dias após a inscrição
11. Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador principal) dentro de 28 dias antes da inscrição. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

12. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a,

    1. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca. Os pacientes previamente tratados com antraciclinas são elegíveis se um exame cardíaco recente (< 6 meses) demonstrar uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo normal (FEVE≥50%).
    2. Doença pulmonar intersticial
    3. Doenças gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia
    4. Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito

13. Condições médicas passadas, incluindo,

    1. Insuficiência cardíaca congestiva classe II-IV
    2. Infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes da inscrição,
    3. Trombose venosa profunda (TVP) ou evento tromboembólico nos 12 meses anteriores à inscrição
    4. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório que requer terapia médica
    5. Processo inflamatório intra-abdominal nos últimos 12 meses antes da inscrição, como, entre outros, diverticulite, úlcera péptica ou colite
    6. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa
    7. História de outra malignidade primária, exceto malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência, câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno sem evidência de doença, carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
    8. Status após transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido
14. Mulheres grávidas ou lactantes.
15. Aplicável apenas à França: Pessoas vulneráveis ​​de acordo com o artigo L.1121-6 do Código de Saúde Pública, adultos sujeitos a uma medida de proteção legal ou incapazes de expressar seu consentimento de acordo com o artigo L.1121-8 do Código Público código de saúde